5-（2-氟苯基）-1-（吡啶-3-基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲醛制备纯化方法技术

本发明专利技术提供了一种制备用于胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎的治疗的化学药物氟呐普拉赞的关键中间体5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，尤其适用于除去残留在目标化合物(Ⅰ)中的未反应完全的原料化合物(Ⅲ)纯化，该制备纯化方法，有效地降低杂质含量，提高了后续目标产品的质量；本发明专利技术工艺稳定，操作简单，过程条件易于控制，后处理简便，“三废”少，母液可连续循环使用，产品质量好，收率高，生产成本低，适合工业化生产。

Preparation and purification of 5 - (2-fluorophenyl) - 1 - (pyridine-3-yl sulfonyl) - 1h-pyrrole-3-formaldehyde

【技术实现步骤摘要】
5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛制备纯化方法
本专利技术属于化学合成制备领域，特别是涉及5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ⅰ)的制备纯化方法。
技术介绍
现有文献相关的报道5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(Ⅰ)的制备方法有：CN1O492679OA申请公布的一种高纯度vonoPrazanFumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法中,使用良性溶剂卤代烷烃和不良溶剂将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛粗品精制，该精制方法效果不理想，所得精制产物纯度较低，HPLC含量小于98％，并且已知杂质和未知杂质较多含量较高。专利WO2007026916报道的合成方法是以5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛、氢化钠、15-冠-5为原料，四氢呋喃溶剂反应后与吡啶-3-磺酰氯盐酸盐作用，用饱和盐水稀释，乙酸乙酯萃取后，再用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化后，再用二异丙醚和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶才能得到目标化合物。因此该方法工艺的缺点是，反应中需用大量的15-冠-5，留在母液中没法回收，只能弃去，造成一定的资源浪费和环境的污染；并且反应后处理复杂，反应副产物多，需要大量的饱和食盐水洗涤，溶剂乙酸乙酯萃取，最后需通过硅胶柱色谱法纯化和混合溶剂结晶等才能得到目标化合物，导致产品收率低，生产效率低，能耗高，三废多，生产成本高，难以实现工业化生产。<br>
技术实现思路
本专利技术提供了一种制备用于胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎的治疗的化学药物氟呐普拉赞的关键中间体5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，该方法包括两个步骤：A、5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅲ)，在有机溶媒和氮气保护下与强碱作用生成5-(2-氟苯基)-1钠-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅱ)，不经分离与吡啶-3-磺酰氯反应，反应结束，压滤，滤液蒸馏回收溶剂，再加入的混合溶媒溶解、活性炭脱色后、压滤、结晶、离心、干燥得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅰ)的粗品；B、将步骤A得到的化合物(Ⅰ)粗品经有机溶剂重结晶制得化合物(Ⅰ)精品。本专利技术反应如下：所述的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛制备纯化方法，其特征是：步骤A所述的化合物(Ⅰ)粗品制备过程是在氮气置换后，保持氮气正压成盐、取代“一勺烩”完成；所用溶剂为常规溶剂乙腈；所用的强碱为粒度>100目的氢氧化钾粉末；化合物(Ⅲ)与氢氧化钾和吡啶-3-磺酰氯的摩尔比＝1：1.5～3.5：1.5～3.5；化合物(Ⅲ)与溶媒乙腈的质量比＝1:15～30；成盐的反应温度是在10～20℃下进行，反应时间1～2小时；取代反应过程是加入吡啶-3-磺酰氯后，将反应温度控制在30±2℃下进行，反应时间0.5～1.5小时；反应结束，压滤，滤液浓缩回收溶剂至干，得油状物。所述的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛制备纯化方法，其特征是：步骤A所述的方法，向浓缩得到的油状物中加入的混合溶媒溶解，活性炭脱色、压滤、结晶、离心、真空干燥得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅰ)的粗品。所述的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛制备纯化方法，其特征是：所述的混合溶媒为常规溶剂乙酸乙酯和正己烷；乙酸乙酯和正己烷的质量比是＝1：3～8；化合物(Ⅲ)与混合溶剂和活性炭的质量比＝1：10～20：0.05～0.1；溶解脱色温度为60～75℃，时间为0.5～1小时；结晶温度为0～5℃，保温结晶时间为1～2小时。所述的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛制备纯化方法，其特征是：所述的步骤B中化合物(Ⅰ)粗品的重结晶过程所用的有机溶剂为常规溶剂甲醇，化合物(Ⅰ)粗品与甲醇的质量比为：1：3～6；升温至50～65℃溶解15～30min，压滤，滤液降温结晶、离心，真空干燥得化合物(Ⅰ)精品。该制备纯化方法尤其适用于除去残留在目标化合物(Ⅰ)中的未反应完全的原料化合物(Ⅲ)纯化。在目标化合物(Ⅰ)中，当化合物(Ⅲ)含量大于0.2％时，其在后续工序反应产物为一杂质，由于该杂质与目标药物结构、性质等相似，采用常规的纯化方法难以除去，在目标药物中含量仍然大于0.1％，致使目标药物产品质量不合格。采用该纯化重结晶方法后，有效的去除了目标化合物(Ⅰ)中未反应原料化合物(Ⅲ)，使所得化合物(Ⅰ)中未反应原料化合物(Ⅲ)含量小于0.1％，保证了后续目标药物产品的质量达标，从而提供了一种适用的制备高纯度目标药物的关键中间体5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅰ)的制备纯化方法，。本专利技术的目的是提供了一种5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅰ)的制备纯化方法。该制备纯化方法，有效地降低杂质含量，提高了后续目标产品的质量。本专利技术与现有技术相比，具有如下有益效果：本专利技术工艺稳定，操作简单，过程条件易于控制，后处理简便，三废少，母液可连续循环使用，产品质量好，收率高，生产成本低，适合工业化生产。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术做进一步描述。实施例1A、在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的10L搪玻璃反应釜中，搅拌下加入4725g乙腈和189g化合物(Ⅲ)，降温至15℃，加入140g氢氧化钾粉末，用氮气置换空气后，保温搅拌反应1.5小时。再向反应液中滴加397.7g吡啶-3-磺酰氯，控制反应温度30±2℃，保温搅拌反应1小时。将反应混合液压滤至蒸馏釜中，减压蒸馏回收溶剂至无馏出物为止，内温控制在50℃以下，真空度≥-0.07MPa，浓缩结束，加入472.5g乙酸乙酯和2362.5g正己烷，搅拌下加入13g活性炭，升温至70℃脱色0.5小时，压滤，降温结晶至3℃，保温结晶1.5小时，离心、真空干燥得308.1g化合物(Ⅰ)粗品。B、向重结晶釜中加入1232.4g甲醇，开启搅拌，加入步骤(2)所得的化合物(Ⅰ)粗品，关闭加料口，升温至55℃溶解25min至澄清，压滤，滤液降温结晶至3℃，保温结晶1.5小时，离心，用甲醇洗涤滤饼，甩干后，出料，将湿品投入到双锥干燥器中真空得294.5g化合物(1)成品。HPLC化合物(1)含量99.82％，单个最大杂质0.07％。实施例2A、在装有搅拌器、温度计真空压力表等装置的10L搪玻璃反应釜中，搅拌下加入4725g乙腈和189g化合物(Ⅲ)，降温至10℃加入168g氢氧化钾粉末，用氮气置换空气后，保温搅拌反应2小时。再向反应液中滴加477.2g吡啶-3-磺酰氯，控制反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛制备纯化方法，其特征在于该方法包括两个步骤：/nA、5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅲ)，在有机溶媒和氮气保护下与强碱作用生成5-(2-氟苯基)-1钠-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅱ)，不经分离与吡啶-3-磺酰氯反应，反应结束，压滤，滤液蒸馏回收溶剂，再加入的混合溶媒溶解、活性炭脱色后、压滤、结晶、离心、干燥得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅰ)的粗品；/nB、将步骤A得到的化合物(Ⅰ)粗品经有机溶剂重结晶制得化合物(Ⅰ)精品。/n

【技术特征摘要】
1.5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛制备纯化方法，其特征在于该方法包括两个步骤：
A、5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅲ)，在有机溶媒和氮气保护下与强碱作用生成5-(2-氟苯基)-1钠-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅱ)，不经分离与吡啶-3-磺酰氯反应，反应结束，压滤，滤液蒸馏回收溶剂，再加入的混合溶媒溶解、活性炭脱色后、压滤、结晶、离心、干燥得5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛化合物(Ⅰ)的粗品；
B、将步骤A得到的化合物(Ⅰ)粗品经有机溶剂重结晶制得化合物(Ⅰ)精品。


2.按照权利要求1所述的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛制备纯化方法，其特征是：步骤A所述的化合物(Ⅰ)粗品制备过程是在氮气置换后，保持氮气正压成盐、取代“一勺烩”完成；所用溶剂为常规溶剂乙腈；所用的强碱为粒度>100目的氢氧化钾粉末；化合物(Ⅲ)与氢氧化钾和吡啶-3-磺酰氯的摩尔比＝1：1.5～3.5：1.5～3.5；化合物(Ⅲ)与溶媒乙腈的质量比＝1:15～30；成盐的反应温度是在10～20℃下进行，反应时间1～2小时；取代反应过程是加入吡啶-3-磺酰氯后，将反应温度控制在30±2℃下进行，反应时间...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱连博，郑忠辉，
申请(专利权)人：山东新华制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37