N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物及用途制造技术

本发明专利技术提供一种N‑多取代吡啶‑2‑氨基嘧啶类衍生物及用途，所述衍生物具有全新骨架，实验结果表明大部分化合物都表现出良好的CHK1蛋白抑制活性，对血液瘤细胞株有明显的体外增殖抑制作用，作为细胞周期检查点激酶1(CHK1)抑制剂，在肿瘤治疗中有很好的靶向肿瘤细胞的选择性。本发明专利技术化合物的合成路线设计合理，所需原料易得，反应条件温和，各步产率高，操作简便，适合工业化生产。因此，本发明专利技术的化合物可作为CHK1抑制剂应用于肿瘤治疗中。所述衍生物的通式I的结构如下：

N-polysubstituted pyridine-2-aminopyrimidine derivatives and their applications

【技术实现步骤摘要】
N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物及用途
本专利技术涉及药物领域，尤其涉及一种N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物，以及作为细胞周期检查点激酶1(CHK1)抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
靶向细胞周期已经成为抗肿瘤研究的热点。当细胞的DNA因细胞毒药物、放疗而发生损伤时，会激活体内的DNA损伤应答通路，从而修复受损的DNA，其中细胞周期检查点激酶1(CHK1)在这条通路中发挥着重要的作用。当DNA发生损伤时，引起G1期，S期或G2/M期细胞周期阻滞，其中细胞周期检查点激酶1(CHK1)主要负责S和G2/M期检查点的调控。在大部分肿瘤细胞中，因为p53基因的缺陷而导致其G1检查点缺失，因此大多数肿瘤细胞主要依赖于S和G2/M期检查点。若在DNA损伤的同时抑制CHK1蛋白，清除仅存的S和G2/M期检查点，阻碍肿瘤细胞的自我修复，可以促进肿瘤细胞凋亡。由于正常细胞可以依靠p53进行自我修复和保护，因而对CHK1抑制剂相对不敏感，这使得CHK1抑制剂在肿瘤治疗中有很好的靶向肿瘤细胞的选择性。目前已有12个CHK1小分子抑制剂进入临床研究，处于临床I期研究的为GDC-0575、XCCS605B和LY-2880070，临床II期研究的为LY2606368和CCT-245737。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物，及其光学异构体或其药学上可接受的盐。为实现上述目的，本专利技术提供的N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物具有通式I的结构：及其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中；R1选自三氟甲基、三氟甲基吡唑；R2选自H、甲氧基、甲氨基；X选自O、NRa；Ra选自H、C1-3烷基；n选自0、1、2、3或4；R3选自-L1-NRbRc、L1为无取代或取代的C2-4烷基、所述的C2-4烷基可任选地被一个或多个选自氘、卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；m和o分别独立地选自0、1、2或3，k选自1，2，3或4；Rb和Rc分别独立地选自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基；p和q分别独立地选自1，2，3，4；Rd选自氨基、羟基；进一步更具体地，本专利技术通式I结构的优选化合物选自：3-(3-氨基丙氧基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-(2-氨基乙氧基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((3-氨基丙基)氨基)-5-((4-甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((2-氨基乙基)氨基)-5-((4-甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1S，4S)-4-氨基环己基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1R，4R)-4-氨基环己基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1S，4S)-4-氨基环己基)氧基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1R，4R)-4-氨基环己基)氧基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1S，3S)-3-氨基环丁基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1R，3R)-3-氨基环丁基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1R，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1R，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1S，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1S，4S)-4-氨基环己基)氨基)-5-((4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1S，3S)-3-氨基环丁氧基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1R，3R)-3-氨基环丁氧基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1S，4S)-4-氨基环己基)氨基)-5-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1R，4R)-4-氨基环己基)氨基)-5-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((2-氨基-2-甲基丙基)氨基)-5-((4-甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((2-氨基丙基)氨基)-5-((4-甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-((2-(甲氨基)丙基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1-氨基环丙基)甲基)氨基)-5-((4-甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1-氨基环丁基)甲基)氨基)-5-((4-甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((2-(环丙氨基)乙基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((3-氨基-3-甲基丁基)氨基)-5-((4-甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((3-氨基丙基)氨基)-5-((4-甲基氨基)-5-(1-三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-(3-氨基丙氧基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((2-氨基乙基)氨基)-5-((4-甲基氨基)-5-(1-三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((2-氨基-2-甲基丙基)氨基)-5-((4-甲基氨基)-5-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶3-((1S，4S)-4-氨基环己基)氨基)-5-((4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物，其特征在于，具有通式I的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物，其特征在于，具有通式I的结构：



及其光学异构体或其药学上可接受的盐，
其中；
R1选自三氟甲基、三氟甲基吡唑；
R2选自H、甲氧基、甲氨基；
X选自O、NRa；
Ra选自H、C1-3烷基；
n选自0、1、2、3或4；
R3选自-L1-NRbRc、
L1为无取代或取代的C2-4烷基、
所述的C2-4烷基可任选地被一个或多个选自氘、卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；
m和o分别独立地选自0、1、2或3，k选自1，2，3或4；
Rb和Rc分别独立地选自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基；
p和q分别独立地选自1，2，3，4；
Rd选自氨基、羟基。


2.根据权利要求1所述的N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物，其特征在于，所述的衍生物选自：
3-(3-氨基丙氧基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-(2-氨基乙氧基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((3-氨基丙基)氨基)-5-((4-甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((2-氨基乙基)氨基)-5-((4-甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((1S，4S)-4-氨基环己基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((1R，4R)-4-氨基环己基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((1S，4S)-4-氨基环己基)氧基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((1R，4R)-4-氨基环己基)氧基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((1S，3S)-3-氨基环丁基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((1R，3R)-3-氨基环丁基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((1R，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((1R，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((1S，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((1S，4S)-4-氨基环己基)氨基)-5-((4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((1S，3S)-3-氨基环丁氧基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((1R，3R)-3-氨基环丁氧基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氰基吡啶
3-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘滔，李佳，周宇波，金婷婷，王培培，童乐仙，冯勃，徐高亚，
申请(专利权)人：浙江大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：浙江;33