【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含可裂解接头的化合物及其用途相关申请本申请要求2017年12月11日提交的美国临时专利申请号62/597,226和2017年7月4日提交的韩国专利申请号10-2017-0084805的权益。将这些专利的每一个的内容通过引用以其整体特此并入。
技术介绍
抗体-药物缀合物(ADC)正作为对一系列癌症具有功效的一类强大的抗肿瘤剂而兴起。ADC通常由三个不同的特征构成：细胞结合剂或靶向部分；接头；和细胞毒性剂。ADC的接头组分是开发靶向抗癌剂的重要特征，所述靶向抗癌剂具有希望的靶标特异性，即，在肿瘤细胞中具有高活性，但在健康细胞中具有低活性。因此，需要可用于制备ADC的改进的接头。
技术实现思路
本文提供了式(I’)的缀合物：(D-L)n-(CB)cb(I')或其药学上可接受的盐，其中：CB是靶向部分；cb和n各自独立地是值为1至约20、优选从1至约10的整数；每个D-L独立地是具有式(I”)的结构的基团：Q是经由杂原子、优选O或N与L'连接的活...
【技术保护点】
1.一种式(I’)的缀合物：/n(D-L)
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170704 KR 10-2017-0084805;20171211 US 62/597,2261.一种式(I’)的缀合物：
(D-L)n-(CB)cb
(I')
或其药学上可接受的盐，
其中：
CB是靶向部分；
cb和n各自独立地是值为1至约20、优选1至约10的整数；
每个D-L独立地是具有式(I”)的结构的基团：
每个Q独立地是通过杂原子、优选O或N与L'连接的活性剂；
Z'是连接基团；
L'是经由选自O、S和N、优选O或N的杂原子与SO2附接的间隔基部分，并且被选择为使得在L'与SO2之间的键的裂解促进在L'与Q之间的键裂解以释放所述活性剂；
X是-O-、-C(Rb)2-或-N(Rc)-，优选-O-；
Ar表示环，诸如芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，优选芳基或杂芳基；
Y'是-(CRb2)yN(Ra)-、-(CRb2)yO-或-(CRb2)yS-，被定位成使得如果y是1，则N、O或S原子与TG附接；
X和Y'定位在Ar的相邻原子上；
TG是触发基团，所述触发基团当被活化时产生能够与所述SO2反应以置换(Q)q-(L')w并且形成包含X-SO2和Ar的居间原子的5-6元环的N、O或S原子；
q是值为从1至约20、优选1至约10的整数；
w、x和y各自独立地是值为0或1的整数；
每个Ra和Rc独立地是氢或低级烷基；并且
每个Rb独立地是氢或低级烷基；或
两个Rb与它们所附接的原子一起形成3-5元环、优选3-4元环；
条件是当w是0时，q是1。
2.如权利要求1所述的缀合物，其中X是-O-。
3.如权利要求1或2所述的缀合物，其中Ar是芳基。
4.如权利要求3所述的缀合物，其中Ar是苯基或萘基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的缀合物，其中Z'是包含以下中的至少两个的C10-C100直链或支链的饱和或不饱和亚烷基部分：
(i)至少一个选自-NH-、-C(＝O)、-O-、-S-和-P-的杂原子；
(ii)至少一个亚杂芳基；
(iii)至少一个氨基酸部分、糖键、肽键或酰胺键；和
(iv)一个或多个选自由以下组成的组的取代基：C1-C20烷基、C6-C20芳基C1-C8烷基、-(CH2)sCOOH、和-(CH2)pNH2，s是值为0至10的整数，并且p是值为1至约10的整数。
6.如权利要求1-4中任一项所述的缀合物，其中Z'包含可通过点击化学反应产生的官能团，诸如三唑。
7.如权利要求1-4中任一项所述的缀合物，其中Z'包括：
其中：
每个V独立地是单键、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-或-SO2NR25-；
R21、R22、R23、R24和R25各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C6-C20)芳基或(C1-C6)烷基(C3-C20)杂芳基；
r是值为1至约10的整数；
p是值为0至约10的整数；
q是值为1至约10的整数；并且
L”是单键。
8.如权利要求1-4中任一项所述的缀合物，其中Z'是连接CB和Ar的连接基团，包含在线性链中通过共价键彼此连接的(CH2)b、Lc、(P1)a、Wa1、Wa2、Wa3、Y1和Y2基团，其中：
Wa1、Wa2和Wa3各自独立地是-NH-、-C(O)-或-CH2-；
Wb1是酰胺键或亚三唑基；
P1是酰胺键、氨基酸残基、或肽；
Lc是亚烷基；
Y1是-(CH2)q-(CH2CH2X”)o-或-(CH2)q-(X"CH2CH2X)o-；
X"是-O-、-S-、-NH-或-CH2-；
Y2是单键或选自以下的基团：
Wb2是酰胺键或亚三唑基；
a是0至10；
b、c和d各自独立地是值为1至约10的整数；并且
o和q各自独立地是值为1至约10的整数。
9.如权利要求8所述的缀合物，其中Z'是式(A)的连接基团：
**-Lc-Wb1-(CH2)b-Wa3-(P1)a-Y2-Wa2-Y1-Wa1-*
(A)
其中：
*是与CB的附接点；并且
**是与Ar的附接点。
10.如权利要求8或9所述的缀合物，其中P1是
其中：
R12是氢、烷基、氨基酸侧链、-(CH2)sC(O)R13或-(CH2)pNR14R15；
p是值为1至约10的整数；
s是值为0至约10的整数；
R13是OH或–NH(CH2)s’(X”’CH2CH2)s”Z”-(CB)m；
R14和R15各自独立地是氢或-C(O)(CH2)s'(X”'CH2CH2)s"Z”-(CB)m；
s”是值为0至约10的整数；
s'是值为1至约10的整数；
m是值为0或1的整数；
X”'是-O-、-S-、-NH-或-CH2-；并且
Z”是将CB与R14或R15的其余部分连接的连接基团；或Z”是包含反应性基团的连接基团。
11.如权利要求8-10中任一项所述的缀合物，其中Z'是式(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(M)或(N)的连接基团：
其中：
Re是烷基；
X”是-O-、-S-、-NH-或-CH2-；
X4是-NHC(O)-(CH2)g-NH-或-C(O)NH-(CH2)h-NH-；
Wb1和Wb2各自独立地是-C(O)NH-、-NHC(O)-、
R12是氢、烷基、氨基酸侧链、-(CH2)sC(O)R13或-(CH2)pNR14R15；
R13是OH或–NH(CH2)s’(X”’CH2CH2)s”Z”-(CB)m；
R14和R15各自独立地是氢或-C(O)(CH2)s'(X”'CH2CH2)s"Z”-(CB)m；
s和s”各自独立地是值为0至约10的整数；
m是值为0或1的整数；
X”'是-O-、-S-、-NH-或-CH2-；并且
Z”是将CB与R14或R15的其余部分连接的连接基团；或Z”是包含反应性基团的连接基团；并且
b、c、d、e、g、h、o和q各自独立地是值为1至约10的整数；并且
s'是值为1至约10的整数。
12.如权利要求1-11中任一项所述的缀合物，其中TG是可被亲核试剂条件、碱性试剂条件、光辐照、还原剂条件、酸性条件、酶促条件或氧化条件裂解的反应性化学部分或官能团。
13.如权利要求1-12中任一项所述的缀合物，其中TG选自：
其中：
每个R21独立地是氢或乙酰基；并且
R22是氢或低级烷基。
14.如权利要求1-11中任一项所述的缀合物，其中x是0。
15.如权利要求14所述的缀合物，其中TG选自-NO2、-C(O)-(CH2)2C(O)-烷基和硝基苄基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的缀合物，其中Q是化学因子、生物因子、激素、寡核苷酸、药物、毒素、亲和配体、用于检测的探针、或其组合。
17.如权利要求16中任一项所述的缀合物，其中Q是选自细胞因子、免疫调节化合物、抗癌剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、驱虫剂、或其组合的药物。
18.如权利要求1-12中任一项所述的缀合物，其中(Q)q-(L')w-选自：
其中：
X1是-O-或-NRa-；
X2和X4各自独立地不存在或者是-C(O)-或-C(O)O-；
X3是-OC(＝O)-；
w'是值为1、2、3、4或5的整数；
R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基是未经取代的或被一个或多个例如选自烷基、-(CH2)uNH2、-(CH2)uNRu1Ru2和-(CH2)uSO2Ru3的取代基取代；
Ru1、Ru2和Ru3各自独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基；并且
u是值为1至约10的整数。
19.如权利要求18所述的缀合物，其中(Q)q-(L')w-选自：
其中*表示(Q)q-(L')w与-SO2-的附接点。
20.如权利要求1-19中任一项所述的缀合物，其中所述靶向部分是纳米颗粒、免疫球蛋白、核酸、蛋白质、寡肽、多肽、抗体、抗原性多肽的片段、或重复体。
21.如权利要求20所述的缀合物，其中所述靶向部分是选自以下的抗体：抗体完整多克隆抗体、完整单克隆抗体、抗体片段、单链Fv(scFv)突变体、多特异性抗体、双特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的抗原决定簇部分的融合蛋白、和包含抗原识别位点的其他经修饰的免疫球蛋白分子。
22.如权利要求20所述的缀合物，其中所述抗体选自莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、利妥昔单抗、达利珠单抗、帕利珠单抗、英利昔单抗、曲妥珠单抗(赫赛汀)、依那西普、巴利昔单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、阿仑珠单抗、替坦替伊莫单抗、阿达木单抗、阿法赛特、奥马珠单抗、依法利珠单抗、Tositumomob-I131、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、那他珠单抗、雷珠单抗、帕尼单抗、依库丽单抗、利纳西普、培塞利珠单抗、罗米司亭、AMG-531、CNTO-148、CNTO-1275、ABT-874、LEA-29Y、贝利木单抗、TACI-Ig、第二代抗CD20、ACZ-885、托珠单抗、阿替珠单抗、美泊利单抗、帕妥珠单抗、HumaxCD20、曲美木单抗(CP-675206)、替西木单抗、MDX-010、IDEC-114、伊曲木单抗奥佐米星、HuMaxEGFR、阿柏西普、HuMax-CD4、Ala-Ala、ChAglyCD3、TRX4、卡妥索单抗、IGN101、MT-201、Pregovomab、CH-14.18、WX-G250、AMG-162、AAB-001、莫维珠单抗、MEDI-524、依福谷单抗、Aurograb、瑞西巴库单抗、第三代抗CD20、LY2469298、和维妥珠单抗。
23.一种式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个Q独立地是通过杂原子、优选O或N与L'连接的活性剂；
Z'不存在或者是连接基团；
L'是经由选自O、S和N、优选O或N的杂原子与SO2附接的连接基团，并且被选择为使得在L'与SO2之间的键的裂解促进在L'与Q之间的键裂解以释放所述活性剂；
X是-O-、-CRa2-或-NR'-，优选-O-；
Ar表示环，诸如芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，优选芳基或杂芳基；
Y'是-(CRb2)yN(Ra)-、-(CRb2)yO-或-(CRb2)yS-，被定位成使得如果y是1，则N、O或S原子与TG附接；
X和Y'定位在Ar的相邻原子上；
TG是触发基团，所述触发基团当被活化时产生能够与所述SO2反应以置换(Q)q-(L')w并且形成包含X-SO2和Ar的居间原子的5-6元环的N、O或S原子；
q是值为从1至约20、优选从1至约10的整数；
w、x和y各自独立地是值为0或1的整数；
每个Ra和Rc独立地是氢或低级烷基；并且
每个Rb独立地是氢或低级烷基；或
两个Rb与它们所附接的碳原子一起形成3-5元环、优选3-4元环；
条件是当w是0时，q是1。
24.如权利要求23所述的化合物，其中X是-O-。
25.如权利要求23或24所述的化合物，其中Ar是芳基。
26.如权利要求25所述的化合物，其中Ar是苯基或萘基。
27.如权利要求23-26中任一项所述的化合物，其中Z'是包含一个或多个选自以下的基团的连接基团：异氰化物、异硫氰化物、2-吡啶基二硫化物、卤代乙酰胺(-NHC(O)CH2-卤代基)、马来酰亚胺、二烯、烯烃、卤化物、对甲苯磺酸根(TsO-)、醛、磺酸根(R-SO3-)、膦酸(-P(＝O)(OH)2)、酮、C8-C10环炔基、-OH、-NHOH、-NHNH2、-SH、羧酸(-COOH)、乙炔(-C≡CH)、叠氮化物(-N3)、氨基(-NH2)、磺酸(-SO3H)、炔酮衍生物(-C(O)C≡C-Ra)、和磷酸二氢根(-OP(＝O)(OH)2)。
28.如权利要求23-27中任一项所述的化合物，其中x是0。
29.如权利要求28所述的化合物，其中TG是-NO2、-OC(O)(CH2)rC(O)R1、-NHNH2、-BR2R3或其中：
R1是C1-C6烷基；
R2和R3各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或羟基；
R4、R5、R6和R7各自独立地是氢或C1-C6烷基；并且
r是值为1、2、3、4或5的整数。
30.如权利要求23-27中任一项所述的化合物，其中TG选自：
其中：
每个R21独立地是氢或乙酰基；并且
R22是氢或低级烷基。
31.如权利要求23-27中任一项所述的化合物，其中TG选自-NO2、-C(O)-(CH2)2C(O)-烷基和硝基苄基。
32.如权利要求23-31中任一项所述的化合物，其中(Q)q-(L')w-选自：
其中：
X1是-O-或-NRa-；
X2和X4各自独立地不存在或者是C(O)-、-C(O)O-或-C(O)NH-；
X3是-OC(＝O)-；
w'是值为1、2、3、4或5的整数；
R9和R10各自独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个例如选自烷基、-(CH2)uNH2、-(CH2)uNRu1Ru2和-(CH2)uSO2Ru3的取代基取代；
Ru1、Ru2和Ru3各自独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基；并且
u是值为1至约10的整数。
33.如权利要求32所述的化合物，其中(Q)q-(L')w-选自：
其中*表示(Q)q-(L’)w-与-SO2-的附接点。
34.如权利要求23-33中任一项所述的化合物，其中Q是化学因子、生物因子、激素、寡核苷酸、药物、毒素、亲和配体、用于检测的探针、或其组合。
35.如权利要求34所述的化合物，其中Q是选自细胞因子、免疫调节化合物、抗癌剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、驱虫剂、或其组合的药物。
36.一种制备缀合物的方法，其包括使如权利要求23-35中任一项所述的化合物与靶向部分反应。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述靶向部分是纳米颗粒、免疫球蛋白、核酸、蛋白质、寡肽、多肽、抗体、抗原性多肽的片段、或重复体。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述靶向部分是选自以下的抗体：...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·朴，S·H·吴，S·金，S·朴，J·崔，D·郑，D·徐，J·李，S·李，S·尹，H·S·李，O·朴，B·徐，
申请(专利权)人：尹图赛利有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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