异甘草苷衍生物及其在制备防治缺血性脑卒中药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药研究领域，涉及异甘草苷衍生物及其在制备防治缺血性脑卒中药物中的应用，其主要是通过促进血管形成以增加半暗带区的血供，在促进脑缺血后局部血液循环、保护神经元和改善神经功能等方面起着重要作用，本发明专利技术基于斑马鱼缺血性脑卒中模型和大鼠MCAO模型进行的动物实验发现：AG‑1，AG‑2及AG‑3三种异甘草苷衍生物均具有促进血管新生作用并能有效减少因脑缺血引起的脑梗死面积，是潜在的新型血管新生促进剂。

Isoliquiritigenin derivatives and their application in the preparation of drugs for the prevention and treatment of ischemic stroke

【技术实现步骤摘要】
异甘草苷衍生物及其在制备防治缺血性脑卒中药物中的应用
本专利技术属于医药研究领域，具体涉及异甘草苷衍生物及其在制备防治缺血性脑卒中药物中的应用。
技术介绍
脑卒中俗称“中风”，是由向大脑输送血液的血管疾病引起的一种急性疾病。缺血性脑卒中系由各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧性病变坏死，进而产生临床上对应的神经功能缺失表现(参见文献1：冯加纯,朱宇,饶明利,等.东菱克栓酶对全脑缺血再灌注损伤脑保护作用的实验研究[J].中风与神经疾病杂志,2009,13(1):9-10.)。脑卒中是严重危害人类健康和生命安全的常见的难治性心脑血管类疾病，与肿瘤疾病、呼吸道疾病并称为现今人类死亡率最高的三大疾病之一，也是三大疾病中发展最快、恢复最慢、死亡最多、致残最重的病种。缺血性脑卒中患者约占脑卒中患者总数的75-85％，是脑卒中“四高”特点的罪魁祸首。目前，丁苯酞(2002年，中国上市)和依达拉奉(1986年，日本首上市)已成为靶向缺血性脑卒中治疗有效且广泛应用于临床的药物，但这两个药物被报道在长期服用的情况下均表现肝毒性和肾毒(参见文献2：段云霞，陈小玉，张梓倩，等.缺血性脑卒中治疗药物研究进展[J].中央民族大学学报(自然科学版)，2012，21(2):65－70.)。临床上迫切需要新型的更加安全有效的缺血性脑卒中治疗药物。随着我们对缺血性脑卒中及其导致脑梗死后血管新生现象的不断认识，了解到通过药物促进血管形成以增加半暗带区的血供，即治疗性血管新生，在促进脑缺血后局部血液循环、保护神经元和改善神经功能等方面起着重要作用，为缺血性脑卒中造成的脑梗死治疗提供了一个崭新的途径。异甘草苷是甘草中一种重要的黄酮类化合物，具有抗溃疡、抗艾滋病病毒的作用(参见文献3：付玉杰,祖元刚,赵春建,等.RP-HPLC法测定甘草中甘草苷和异甘草苷的含量[J].中草药,2004,35(5):576-577.)。本专利技术通过斑马鱼动物实验研究，探索出异甘草苷衍生物在治疗缺血性脑卒中方面表现出预料不到的药理作用。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种式(I)的异甘草苷衍生物、其药学可接受的盐或其异构体，其特征在于：R选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基甲酰基、C3-10环烷基甲酰基、C6-10芳基甲酰基或3-C6-10芳基丙烯酰基。其异构体可选为：更具体的，本专利技术提供一种异甘草苷衍生物、其药学可接受的盐或其异构体，选自：本专利技术还涉及上述异甘草苷衍生物的制备方法，其特征在于异甘草苷衍生物由异甘草苷通过烷基化或酰基化反应制得。优选的，反应可选的进一步加入碱性催化剂。其中，烷基化或酰基化试剂与异甘草苷摩尔比为1:1～10:1，优选1.05:1～6:1，优选1.1:1～4:1，更优选1.2:1～2:1。碱性催化剂与异甘草苷摩尔比为1:1～10:1，优选1.05:1～6:1，优选1.1:1～4:1，更优选1.2:1～2:1。其中，碱性催化剂为常用的烷基化或酰基化碱性催化剂，可为无机碱或者有机碱，更优选的为无水碳酸钾、无水碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、三乙胺或N,N-二甲基苯胺中的一种或多种。本专利技术还涉及上述异甘草苷衍生物或其药学可接受的盐在制备预防或治疗缺血性疾病药物中的应用，所述疾病包括但不限于心血管疾病、糖尿病致严重肢体缺血、缺血性脑卒中等。本专利技术还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的上述异甘草苷衍生物或其异构体作为活性成分，和一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。本专利技术还涉及一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物是采用常规或特殊制剂工艺制备而成的口服或非口服途径方式给药的制剂。本专利技术还涉及一种预防或治疗缺血性脑卒中或糖尿病致严重肢体缺血疾病的方法，包括向疾病患者给予上述任一项所述的药物组合物。本专利技术运用模式脊椎动物斑马鱼进行动物体内实验，发现本专利技术的化合物，优选的AG-1，AG-2及AG-3三种异甘草苷衍生物均对斑马鱼体节间血管生长有促进作用；并在建立斑马鱼缺血性脑卒中模型和大鼠MCAO模型基础上，发现上述三种异甘草苷衍生物可显著减轻脑缺血再灌后动物急性脑损伤。本专利技术的化合物，对血管生成有良好的促进作用，促进血管生成对许多疾病的治疗是十分有益的。如对于骨折及创伤病人，促进其创伤局部的血管生成，可以改善局部血液供应，加快愈合；对于心肌梗死病人，梗死部位新生血管的生成对恢复受损心肌组织血液供应有重要作用。对于对缺血性疾病如糖尿病致严重肢体缺血等也有重要作用。专利技术的详细说明除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。“环烷基”指3至10元全碳单环，包含不局限为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。“甲酰基”表示-C＝O-“芳基”表示6至10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团。包括苯或萘等。“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物、其药学可接受的盐或其异构体的化学成分，例如药用载体物质和/或稀释剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。附图说明下面结合附图对本专利技术进一步说明。图1是实施例1中48hpf荧光显微镜下观察不同浓度AG-1和ISN给药后斑马鱼胚胎体节间血管发育情况。图2是实施例1中48hpf荧光显微镜下观察不同浓度AG-2和ISN给药后斑马鱼胚胎体节间血管发育情况。图3是实施例1中48hpf荧光显微镜下观察不同浓度AG-3和ISN给药后斑马鱼胚胎体节间血管发育情况。图4是实施例1中48hpf荧光显微镜下观察低浓度AG-3和ISN给药后斑马鱼胚胎体节间血管发育情况。图5是实施例1中不同浓度AG-1和ISN给药后斑马鱼胚胎体节间血管发育抑制率统计图。图6是实施例1中不同浓度AG-2和ISN给药后斑马鱼胚胎体节间血管发育抑制率统计图。图7是实施例1中不同浓度AG-3和ISN给药后斑马鱼胚胎体节间血管发育抑制率统计图。图8是实施例1中低浓度AG-3和ISN给药后斑马鱼胚胎体节间血管发育抑制率统计图。图9是实施例2中斑马鱼脑卒中模型对照组、造模组及给药组的斑马鱼脑组织切片TCC染色拍照图。图10是实施例2中斑马鱼脑卒中模型对照组、造模组及给药组的斑马鱼脑组织切片中脑梗死面积比例统计图。图11是实施例3中三种异甘草苷衍生物对大鼠神经缺陷症状的影响。图12是实施例3中三种异甘草苷衍生物对大鼠脑梗塞面积的影响。具体实施方式<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的异甘草苷衍生物、其药学可接受的盐或其异构体，其特征在于：/n

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的异甘草苷衍生物、其药学可接受的盐或其异构体，其特征在于：



R选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷基甲酰基、C3-10环烷基甲酰基、C6-10芳基甲酰基或3-C6-10芳基丙烯酰基。


2.异甘草苷衍生物、其药学可接受的盐或其异构体，选自：





3.一种权利要求1所述的异甘草苷衍生物的制备方法，其特征在于异甘草苷衍生物由异甘草苷通过烷基化或酰基化反应制得。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应可选的进一步加入碱性催化剂。


5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，烷基化或酰基化试剂与异甘草苷摩尔比为1:1～10:1，优选为1.05:1～6:1，优选为1.1:1～4:1，更优选为1.2:1～2:1。


6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，碱性催化剂与异甘草苷摩尔比为1:1～10:1，优选为1.05:1～6:1，优选为1.1:...

【专利技术属性】
技术研发人员：何明芳，王瑞雪，檀爱民，
申请(专利权)人：南京艾莫瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32