稠合杂环苯并二氮杂衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及稠合杂环苯并二氮杂衍生物及其用途。本发明专利技术提供了一种具有式(I)的结构的化合物、包含所述化合物的缀合物和药物组合物及其使用方法。本发明专利技术提供的化合物、缀合物、药物组合物可用在于哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗增殖性病症，也可用于治疗哺乳动物的病症诸如癌症、类风湿性关节炎、多发性硬化、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥、狼疮、肌炎、感染、诸如AIDS的免疫缺陷和炎性疾病，从而延长寿命。长寿命。长寿命。长寿命。

【技术实现步骤摘要】
稠合杂环苯并二氮杂衍生物及其用途
[0001]本申请是2019年10月30日递交的PCT国际申请PCT/IB2019/001175于2021年04月27日进入中国国家阶段的中国专利申请号为201980071111.2、专利技术名称为“稠合杂环苯并二氮杂衍生物及其用途”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2018年10月31日提交的美国临时申请号62/753,605的权益，其内容通过引用完全并入本文。


[0004]本申请涉及一种稠合杂环苯并二氮杂衍生物及其用途。

技术介绍

[0005]抗体
‑
药物缀合物(ADC)正作为对一系列癌症具有功效的一类强大的抗肿瘤剂而兴起。ADC通常包括三个不同的特征：细胞结合剂或靶向部分；接头；和细胞毒性剂。ADC的接头组分是开发靶向抗癌剂的重要特征，所述靶向抗癌剂具有希望的靶标特异性，即，在肿瘤细胞中具有高活性，但在健康细胞中具有低活性。靶向部分与细胞毒性剂的组合使用也改变了此类细胞毒性剂所需特征的演算，细胞毒性剂如果未靶向，则可能损害健康组织。因此，需要可用于制备ADC的改进的接头和细胞毒性剂。

技术实现思路

[0006]在某些方面，本文提供了化合物，其具有式(IV)的结构：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐，
[0009]其中：
[0010]环A是杂环、芳基或杂芳基环；
[0011]R1是烷基，优选为低级烷基；
[0012]W
a
是H或苄基；并且
[0013]n
a
是值为1或2的整数。
[0014]在某些方面，本文提供了化合物，其具有式(I)的结构：
[0015][0016]或其药学上可接受的盐，
[0017]其中：
[0018]环A是杂环、芳基或杂芳基环；
[0019]环B是杂环，优选为5元或6元环，任选地与一个或更多个芳基或杂芳基环稠合或被一个或更多个芳基或杂芳基环取代；
[0020]R1和R2各自独立地是烷基，优选为低级烷基；
[0021]Z1是亚甲基或连接基团，其可进一步与可裂解的接头和靶向剂缀合；
[0022]n
a
是值为1或2的整数；并且
[0023]n1和n2各自独立地为1、2、3、4或5。
[0024]在某些实施方案中，环A是杂芳基环。
[0025]在某些实施方案中，环A是其中：A1、A2和A3各自独立地是NR
a1
、CR
a2
、O、N或S；R
a1
是H、烷基、卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；并且R
a2
是H或烷基，优选为低级烷基。
[0026]在某些实施方案中，环A选自在某些实施方案中，环A选自
[0027]在某些实施方案中，环A选自
[0028]在某些实施方案中，R
a1
是C1‑
C4烷基。
[0029]在某些实施方案中，R
a1
是甲基。
[0030]在某些实施方案中，环A是其中：A6、A7、A8和A9各自独立地是CR
a3
或N；并且R
a3
是H、烷基、卤素、硝基、羟基、腈基、氰基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，前提是A6、A7、A8和A9中不超过两个为N。
[0031]在某些实施方案中，环B是5元或6元杂环，并且任选地被选自烷基、亚烷基、芳基或杂芳基的一个或更多个R
C
基团取代。
[0032]在某些实施方案中，环B是虚线表示任选存在的双键；并且每个R
C
独立地选自H、OH、烷基、亚烷基、卤素、氨基、氰基或芳基。
[0033]在某些实施方案中，环B是环C
’
任选地被1至4个独立地选自R
1a
的取代基取代；并且每个R
1a
独立地选自H、OH、SH、烷基硫醇、
‑
CH2N(CH3)2、烷氧基、烷基、亚烷基、卤素、氨基、氰基、芳基或烷基。
[0034]在某些实施方案中，环B是5元或6元杂环，并与环C
’
稠合，所述环C
’
选自芳基或杂芳基环，优选5元或6元芳基或杂芳基环。
[0035]在某些实施方案中，环B和环C一起形成以下结构:
[0036][0037]环C
’
是任选被1
‑
4个独立地选自R
1c
的取代基取代的芳基或杂芳基；每个R
1c
独立地选自OH、SH、烷基硫醇或
‑
CH2N(CH3)2、烷氧基、烷基、卤素、氨基或氰基；并且n
b
是值为1或2的整数。
[0038]在某些实施方案中，环C是B1、B2和B3各自独立地是NR
a1
、CR
a2
、O、N或S；R
b1
是H、烷基、卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；并且R
b2
是不存在的、是H或是烷基。
[0039]在某些实施方案中，环C
’
选自选自
[0040]在某些实施方案中，环C
’
选自
[0041]在某些实施方案中，环A选自并且环C
’
选自
[0042]在某些实施方案中，R
b1
是C1‑
C4烷基。
[0043]在某些实施方案中，R
b1
是甲基。
[0044]在某些实施方案中，环C
’
是其中：B6、B7、B8和B9各自独立地是CR
b3
或N；并且R
b3
是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，前提是B6、B7、B8和B9中不超过两个为N。
[0045]在某些实施方案中，环A或环C
’
中的一个是并且环A或环C
’
中的另一个是杂芳基。
[0046]在某些实施方案中，化合物具有式(Ia)、(Ib
‑
1)、(1b
‑
2)、(1b
‑
3)、(1c
‑
1)、(1c
‑
2)或(1c
‑
3)的结构：
[0047][0048]或是其药学上可接受的盐。
[0049]在某些实施方案中，R1和R2相同。
[0050]在某些实施方案中，R1和R2是C1‑
C4烷基。
[0051]在某些实施方案中，R1和R2是甲基。
[0052]在某些实施方案中，Z1是亚甲基。
[0053]在某些实施方案中，Z1是其中：Y1是CR
Y1
或N；
[0054]R
Y1
是H或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式(I)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A为杂环、芳基或杂芳基环；环B为杂环，优选为5元或6元环，任选地与一个或更多个芳基或杂芳基环稠合或被一个或更多个芳基或杂芳基环取代；R1和R2各自独立地是烷基基团；Z1是亚甲基或连接基团；n
a
是值为1或2的整数；并且n1和n2各自独立地是值为1至5的整数。2.如权利要求1所述的化合物，其中环A是杂芳基环。3.如权利要求1所述的化合物，其中环A是其中：A1、A2和A3各自独立地是NR
a1
、CR
a2
、O、N或S；R
a1
是H、烷基、卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；并且R
a2
是H或烷基，优选为低级烷基。4.如权利要求3所述的化合物，其中环A选自4.如权利要求3所述的化合物，其中环A选自5.如权利要求3所述的化合物，其中R
a1
是C1‑
C4烷基。6.如权利要求1所述的化合物，其中环A是其中：A6、A7、A8和A9各自独立地是CR
a3
或N；并且R
a3
是H、烷基、卤素、硝基、羟基、腈基、氰基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，前提是A6、A7、A8和A9中不超过两个为N。
7.如权利要求1所述的化合物，其中环B是5元或6元杂环，并且任选地被选自烷基、亚烷基、芳基或杂芳基的一个或更多个R
C
基团取代。8.如权利要求7所述的化合物，其中环B是虚线表示任选存在的双键；并且每个R
C
独立地选自H、OH、烷基、亚烷基、卤素、氨基、氰基或芳基。9.如权利要求8所述的化合物，其中环B是环C
’
任选地被1至4个独立地选自R
1a
的取代基取代；并且每个R
1a
独立地选自H、OH、SH、烷基硫醇、
‑
CH2N(CH3)2、烷氧基、烷基、亚烷基、卤素、氨基、氰基、芳基或烷基。10.如权利要求1所述的化合物，其中环B是5元或6元杂环，并与环C
’
稠合，所述环C
’
选自芳基或杂芳基环，优选5元或6元芳基或杂芳基环。11.如权利要求10所述的化合物，其中环B和环C一起形成以下结构:环C
’
是任选被1
‑
4个独立地选自R
1c
的取代基取代的芳基或杂芳基；每个R
1c
独立地选自OH、SH、烷基硫醇或
‑
CH2N(CH3)2、烷氧基、烷基、卤素、氨基或氰基；并且n
b
是值为1或2的整数。12.如权利要求7所述的化合物，其中：环C是B1、B2和B3各自独立地是NR
a1
、CR
a2
、O、N或S；R
b1
是H、烷基、卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；并且R
b2
是不存在的、是H或是烷基。13.如权利要求12所述的化合物，其中环C
’
选自
14.如权利要求13所述的化合物，其中环A选自并且环C
’
选自15.如权利要求12所述的化合物，其中R
b1
是C1‑
C4烷基。16.如权利要求7所述的化合物，其中环C
’
是其中：B6、B7、B8和B9各自独立地是CR
b3
或N；并且R
b3
是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，前提是B6、B7、B8和B9中不超过两个为N。17.如权利要求1所述的化合物，其中环A或环C
’
中的一个是并且环A或环C
’
中的另一个是杂芳基。18.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)、(Ib
‑
1)、(1b
‑
2)、(1b
‑
3)、(1c
‑
1)、(1c
‑
2)或(1c
‑
3)的结构：
或是其药学上可接受的盐。19.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2相同。
20.如权利要求1所述的化合物，其中Z1是亚甲基。21.如权利要求1所述的化合物，其中Z1是其中：Y1是CR
Y1
或N；R
Y1
是H或烷基，优选低级烷基；R
Z1
是不存在的、是羟基、是氨基、是酰氨基或是(CH2)
z
R
Z1a
；R
Z1a
是氨基(优选叔氨基)、芳基或杂芳基；并且z是值为1至约10的整数。22.如权利要求21所述的化合物，其中Z1是是23.如权利要求1所述的化合物，其中Z1是其中：Y2是CR
Y2
或N；R
Y2
是H或烷基，优选低级烷基；R
Z2
是(CH2)
z
R
Z2a
；R
Z2a
是氨基(优选叔氨基)、芳基或杂芳基；并且z是值为0至约10的整数。24.如权利要求23所述的化合物，其中Z是25.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
或者
或是其药学上可接受的盐。26.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
或者
或是其药学上可接受的盐。27.一种缀合物，所述缀合物包括权利要求1至26中任一项所述的化合物、可裂解的接头和靶向剂，其中所述可裂解的接头将所述化合物可裂解地连接至所述靶向剂。28.如权利要求27所述的缀合物，所述缀合物还包括靶向部分(例如，寡肽、多肽、抗体等)，所述靶向部分对预期靶标受体或与靶标细胞相关的其它分子具有结合特异性。29.如权利要求27所述的缀合物，所述缀合物具有式(II)、(IIa)或(IIb)的结构：29.如权利要求27所述的缀合物，所述缀合物具有式(II)、(IIa)或(IIb)的结构：或是其药学上可接受的盐，其中：环A是杂环、芳基或杂芳基环；环B是杂环，优选为5元或6元环，任选地与一个或更多个芳基或杂芳基环稠合或被一个或更多个芳基或杂芳基环取代；
R1和R2各自独立地是烷基基团；Z1是亚甲基或连接基团；n
a
是值为1或2的整数；n1和n2各自独立地是值为1至5的整数；Z2是不存在的或是连接基团；L1是经由选自O、S和N，优选O或N的杂原子附接至SO2的连接基团，并且被选择为使得L1与SO2之间的键的裂解促进L1与Z1之间的键裂解以释放活性剂；X1是
‑
O
‑
、
‑
CR
a2
‑
或
‑
NR
’‑
，优选是
‑
O
‑
；Ar表示环，诸如芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，优选为芳基或杂芳基；Y1是
‑
(CR
b2
)
y
N(R
a
)
‑
、
‑
(CR
b2
)
y
O
‑
或
‑
(CR
b2
)
y
S
‑
，被定位为使得如果y为1，则N、O或S原子附接至TG；其中X1和Y1被定位在Ar的相邻原子上；TG是触发基团，当所述触发基团被活化时产生N、O或S原子，能够与SO2反应以置换Z并且形成包含X
‑
SO2和Ar的居间原子的5至6元环；w和x各自独立地是值为0或1的整数；每个R
a
和R
c
独立地是氢或低级烷基；并且每个R
b
独立地是氢或低级烷基；或者两个R
b
与它们所附接的碳原子一起形成3至5元环，优选3至4元环。30.如权利要求29所述的缀合物，其中X1是
‑
O
‑
。31.如权利要求29所述的缀合物，其中Ar是芳基。32.如权利要求29所述的缀合物，其中Z2是包括一个或更多个选自以下的基团的连接基团：异氰化物、异硫氰化物、2
‑
吡啶基二硫化物、卤代乙酰胺(
‑
NHC(O)CH2‑
卤代)、马来酰亚胺、二烯、烯烃、卤素、甲苯磺酸根(TsO
‑
)、醛、磺酸根(R
‑
SO3‑
)、膦酸(
‑
P(＝O)(OH)2)、酮、C8‑
C
10
环炔基、
‑
OH、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：朴泰教，禹成昊，金璇暎，朴秀浩，赵钟云，丁头焕，徐东动，李在镐，李相光，尹尚铉，李享俶，朴沃龟，徐范硕，金世娜，薛旻娥，
申请(专利权)人：尹图赛利有限公司，
类型：发明
国别省市：