【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型苯二氮杂*衍生物及其用途相关申请本申请要求2018年5月29日提交的美国临时申请第62/677,498号的权益，其内容通过引用整体并入本文。专利技术背景抗体-药物缀合物(ADC)是新兴的一类对多种癌症都有疗效的强大的抗肿瘤药物。ADC通常包括三种不同的特征：细胞结合剂或靶向部分；接头；和细胞毒性剂。ADC的接头组分是开发靶向抗癌剂的重要特征，所述抗癌剂具有所需的靶特异性，即在肿瘤细胞中具有高活性，但在健康细胞中具有低活性。靶向部分与细胞毒性剂(如果未靶向，可能损害健康组织)的联合使用也改变了此类细胞毒性剂所需特征的演算。因此，需要用于制备ADC的改进的接头和细胞毒性剂。
技术实现思路
在某些方面，本文提供了具有式(I)结构的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A1和A2各自独立地表示杂环，优选为五元环或六元环，任选地与一个或多个芳基环或杂芳基环稠合或被其取代；R1和R2各自独立地为烷基，优选为低级烷基；Z1为亚甲基或连接基团；并且n1和n2各自独立地为值为1至5的整数。在一些实施方案中，式(I)的化合物选自：或其药学上可接受的盐。在某些方面，本文提供包含式(I)的化合物、可切割的接头和靶向剂的缀合物，其中可切割的接头将化合物可切割地连接至活性剂靶向剂。在优选实施方案中，靶向剂是细胞结合剂。在某些方面，本文提供了具有式(II)、(IIa)和(IIb)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：<...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)的结构的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180529 US 62/677,4981.一种具有式(I)的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
A1和A2各自独立地表示杂环，优选为五元环或六元环，任选地与一个或多个芳基环或杂芳基环稠合或被一个或多个芳基环或杂芳基环取代；
R1和R2各自独立地为烷基基团，优选为低级烷基基团；
Z1为亚甲基或连接基团；并且
n1和n2各自独立地为值为1至5的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A1选自：
其中：
RA1a为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
RA1b为CHRA1ba；
RA1ba为H、卤素、烷基、-CO2-烷基、CHO或CO2H；
Ar1为芳基或杂芳基，优选为六元芳基或杂芳基，任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、羧基、氨基、芳基或杂芳基取代一次或多次；并且
o为值为1或2的整数。
3.如权利要求2所述的化合物，其中Ar1为任选被一个或多个RA1c取代的芳基或杂芳基，其中RA1c为卤素、OH、CN、NO2、烷基、烷氧基、CO2H、CO2-烷基或(CH2)pN(RA1ca)2；每个RA1ca独立地选自H或烷基；并且p为值为0至5的整数。
4.如权利要求2或3所述的化合物，其中A1为其中每个W2独立地为CRA1aa或N；并且RA1aa为H、OH、烷基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中A1为
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中A2为其中：
RA2a为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
RA2b为CHRA2ba；
RA2ba为H、卤素、烷基、-CO2-烷基、CHO或CO2H；
Ar2为芳基或杂芳基，优选为六元芳基或杂芳基，任选地被一个或多个RA2c取代；
RA2c为卤素、OH、CN、NO2、烷基、烷氧基、CO2H、CO2-烷基、或(CH2)rN(RA2ca)2；
每个RA2ca独立地选自H或烷基；
q为值为1或2的整数；并且
r为值为0至5的值的整数。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中A2为其中每个W4独立地为CRA2aa或N；并且RA2aa为H、OH、烷基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中A2为
9.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)、(Ib)或(Ic)的结构：
或是其药学上可接受的盐，其中：
RA1aa和RA2aa各自独立地为H、OH、烷基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基；
RA1b为CHRA1ba；
RA1ba为H、卤素、烷基、-CO2-烷基、CHO或CO2H；
RA2b为CHRA2ba；
RA2ba为H、卤素、烷基、-CO2-烷基、CHO或CO2H；
Ar1为芳基或杂芳基，优选为六元芳基或杂芳基，任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、羧基、氨基、芳基或杂芳基取代一次或多次；
RA1c为卤素、OH、CN、NO2、烷基、烷氧基、CO2H、CO2-烷基或(CH2)pN(RA1ca)2；
每个RA1ca独立地选自H或烷基；
Ar2为芳基或杂芳基，优选为六元芳基或杂芳基，任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、羧基、氨基、芳基或杂芳基取代一次或多次；
RA2c为卤素、OH、CN、NO2、烷基、烷氧基、CO2H、CO2-烷基或(CH2)rN(RA2ca)2；
每个RA2ca独立地选自H或烷基；
o和q为各自独立地具有1或2的值的整数。
10.如权利要求9所述的化合物，其中Ar1为任选被一个或多个RA1c取代的芳基或杂芳基，其中RA1c为卤素、OH、CN、NO2、烷基、烷氧基、CO2H、CO2-烷基或(CH2)pN(RA1ca)2；每个RA1ca独立地选自H或烷基；并且p为值为0至5的整数。
11.如权利要求9或10所述的化合物，其中Ar2为任选被一个或多个RA1c取代的芳基或杂芳基，其中RA2c为卤素、OH、CN、NO2、烷基、烷氧基、CO2H、CO2-烷基或(CH2)rN(RA2ca)2；每个RA2ca独立地选自H或烷基；并且r为值为0至5的整数。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1和R2相同。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R1和R2为甲基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中Z1为亚甲基。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中Z1为其中：
Y1为CRY1或N，条件是只有一个Y1为N；
RY1为H、羟基、氨基、酰氨基或(CH2)y(RY1a)；
RY1a为氨基(例如，仲氨基或叔氨基)、芳基(例如，苯基)或杂芳基；并且
y为值为1至约10的整数。
16.如权利要求15所述的化合物，其中Z1为
17.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中Z1为其中：
Y2为CRY2或N；
RY2为H或烷基，优选为低级烷基；
RZ2为(CH2)zRZ2a；
RZ2a为氨基(优选为叔氨基)、芳基(例如苯基)或杂芳基；并且
z为值为0至约10的整数。
18.如权利要求17所述的化合物，其中Z1为
19.一种化合物，所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
20.一种缀合物，其包含如权利要求1-19中任一项所述的化合物、可裂解的接头和靶向剂，其中所述可裂解的接头将所述化合物可裂解地连接至所述靶向剂。
21.如权利要求20所述的缀合物，其中所述靶向剂是细胞结合剂。
22.如权利要求20或21所述的缀合物，其中所述接头包含能够经历化学反应(例如，物理化学反应和/或生物反应)以释放亲核杂原子的官能团；和位于所述亲核杂原子附近的SO2官能团。
23.如权利要求22所述的缀合物，其中所述SO2官能团能够在分子内环化反应中与所述亲核杂原子反应以释放所述活性剂。
24.如权利要求20-23中任一项所述的缀合物，所述缀合物还包含靶向部分(例如，寡肽、多肽、抗体等)，所述靶向部分具有对所需靶受体或与靶细胞相关联的其它分子的结合特异性。
25.一种具有式(II)、(IIa)或(IIb)的结构的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
A1和A2各自独立地表示杂环，优选为五元环或六元环，任选地与芳基环或杂芳基环稠合或被芳基环或杂芳基环取代；
R1和R2各自独立地为烷基基团；
Z1为连接基团；并且
n1和n2各自独立地为值为1至5的整数。
Z2不存在或为连接基团；
L1为通过选自O、S和N，优选为O或N的杂原子与所述SO2附接的连接基团，并且被选择为使得L1与SO2之间的键的断裂促进L1与Z1之间的键断裂以释放活性剂；
X1为-O-、-CRb2-或-NRa-，优选为-O-；
Ar表示环，诸如芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，优选为芳基或杂芳基；
Y1为-(CRb2)yN(Ra)-、-(CRb2)yO-或-(CRb2)yS-，被定位为使得如果y为1，则所述N、O或S原子与TG附接；其中X1和Y1位于Ar的相邻原子上；
TG为触发基团，当被激活时生成能够与所述SO2反应以替代Z并形成包括X-SO2和Ar的居间原子的5-6元环的N、O或S原子；
w和x各自独立地为值为0或1的整数；
每个Ra为氢或低级烷基；
每个Rb独立地为氢或...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·朴，S·H·吴，S·金，S·朴，J·崔，D·郑，D·徐，J·李，S·李，S·尹，H·S·李，O·朴，B·徐，S·金，M·薛，
申请(专利权)人：尹图赛利有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR
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