稠合杂环苯并二氮杂衍生物及其用途制造技术

本公开提供了能够延长寿命的化合物和组合物及其使用方法。合物及其使用方法。合物及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稠合杂环苯并二氮杂衍生物及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2018年10月31日提交的美国临时申请号62/753,605的权益，其内容通过引用完全并入本文。

技术介绍

[0003]抗体
‑
药物缀合物(ADC)正作为对一系列癌症具有功效的一类强大的抗肿瘤剂而兴起。ADC通常包括三个不同的特征：细胞结合剂或靶向部分；接头；和细胞毒性剂。ADC的接头组分是开发靶向抗癌剂的重要特征，所述靶向抗癌剂具有希望的靶标特异性，即，在肿瘤细胞中具有高活性，但在健康细胞中具有低活性。靶向部分与细胞毒性剂的组合使用也改变了此类细胞毒性剂所需特征的演算，细胞毒性剂如果未靶向，则可能损害健康组织。因此，需要可用于制备ADC的改进的接头和细胞毒性剂。

技术实现思路

[0004]在某些方面，本文提供了化合物，其具有式(IV)的结构：
[0005][0006]或其药学上可接受的盐，
[0007]其中：
[0008]环A是杂环、芳基或杂芳基环；
[0009]R1是烷基，优选为低级烷基；
[0010]W
a
是H或苄基；并且
[0011]n
a
是值为1或2的整数。
[0012]在某些方面，本文提供了化合物，其具有式(I)的结构：
[0013][0014]或其药学上可接受的盐，
[0015]其中：
[0016]环A是杂环、芳基或杂芳基环；
[0017]环B是杂环，优选为5元或6元环，任选地与一个或更多个芳基或杂芳基环稠合或被其取代；
[0018]R1和R2各自独立地是烷基，优选为低级烷基；
[0019]Z1是亚甲基或连接基团，其可进一步与可裂解的接头和靶向剂缀合；
[0020]n
a
是值为1或2的整数；并且
[0021]n1和n2各自独立地为1、2、3、4或5。
[0022]在某些方面，本文提供了包含式(I)的化合物的缀合物，其中连接基团是可裂解的接头，其将化合物可裂解地连接到靶向剂。在优选实施方案中，靶向剂是细胞结合剂。
[0023]在某些实施方案中，本文提供了化合物，其具有式(II)、(IIa)或(IIb)的结构：
[0024][0025][0026]或其药学上可接受的盐，
[0027]其中：
[0028]环A是杂环、芳基或杂芳基环；
[0029]环B是杂环，优选为5元或6元环，任选地与一个或更多个芳基或杂芳基环稠合或被其取代；
[0030]R1和R2各自独立地是烷基，优选为低级烷基；
[0031]Z1是亚甲基或连接基团，其可进一步与靶向剂缀合；
[0032]n
a
是值为1或2的整数；
[0033]n1和n2各自独立地是1、2、3、4或5；
[0034]Z2不存在或为连接基团；
[0035]L1是通过选自O、S和N，优选O或N的杂原子附接至SO2的连接基团，并且被选择为使得L1与SO2之间的键的裂解促进L1与Z1之间的键裂解以释放活性剂；
[0036]X1是
‑
O
‑
、
‑
CR
a2
‑
或
‑
NR
’‑
，优选
‑
O
‑
；
[0037]Ar表示环，诸如芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，优选芳基或杂芳基；
[0038]Y1是
‑
(CR
b2
)
y
N(R
a
)
‑
、
‑
(CR
b2
)
y
O
‑
或
‑
(CR
b2
)
y
S
‑
，被定位为使得如果y为1，则N、O或S原子附接至TG；其中X1和Y1被定位在Ar的相邻原子上；
[0039]TG是触发基团，所述触发基团当被活化时产生N、O或S原子，其能够与SO2反应以置换Z并且形成包含X
‑
SO2和Ar的居间原子的5至6元环；
[0040]w和x各自独立地是值为0或1的整数；
[0041]每个R
a
和R
c
独立地是氢或低级烷基；并且
[0042]每个R
b
独立地是氢或低级烷基；或
[0043]两个R
b
与它们所附接的碳原子一起形成3至5元环，优选3至4元环。
[0044]在一些实施方案中，本公开涉及化合物，其具有式(IV)的结构：
[0045][0046]或其药学上可接受的盐，
[0047]其中：
[0048]环A为杂环、芳基或杂芳基环；
[0049]R1为烷基；
[0050]W
a
为H或苄基；并且
[0051]n
a
为1或2。
[0052]本文还提供了缀合物，其具有式(III)的结构：
[0053](D
‑
L)
dl
‑
LG
‑
(CB)
cb
[0054](III)
[0055]或其药学上可接受的盐，
[0056]其中：
[0057]LG为连接基团；
[0058]CB为细胞结合剂；
[0059]cb和dl各自独立地是值为1至约20，优选为1至约10的整数；并且
[0060]每个D
‑
L独立地是具有式(I)或(II)的化合物结构的基团。
[0061]本公开还涉及包含式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物或式(III)缀合物和载体(例如，药学上可接受的载体)的组合物(例如，药物组合物)。
[0062]在某些方面，本公开提供了将活性剂递送至细胞的方法，其包括施用式(III)的缀
合物或其药物组合物，其中选择靶向部分以结合与靶标细胞相关联的分子。在某些方面，本专利技术提供了式(III)的缀合物及其药物组合物，用于将活性剂递送至细胞的方法，其中选择靶向部分以结合与靶标细胞相关联的分子。特别地，本专利技术的化合物、缀合物和组合物可用于在哺乳动物(例如，人)中抑制异常细胞生长或治疗增殖性病症，诸如当靶标细胞是癌细胞并且靶向部分被选择为结合至与所述癌细胞相关(而不与健康细胞相关或至少优先与肿瘤细胞而不是健康细胞相关)的分子时。
[0063]在一些实施方案中，本公开涉及治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用式(I)或式(II)的化合物或式(III)的缀合物或包含式(I)或式(II)的化合物或式(III)的缀合物的药物组合物。
[0064]式(III)的缀合物及其药物组合物可用于治疗哺乳动物(例如，人)的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的结构的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A为杂环、芳基或杂芳基环；环B为杂环，优选为5元或6元环，任选地与一个或更多个芳基或杂芳基环稠合或被一个或更多个芳基或杂芳基环取代；R1和R2各自独立地是烷基；Z1是亚甲基或连接基团；n
a
是值为1或2的整数；并且n1和n2各自独立地是值为1至5的整数。2.如权利要求1所述的化合物，其中环A是杂芳基环。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中环A是其中：A1、A2和A3各自独立地是NR
a1
、CR
a2
、O、N或S；R
a1
是H、烷基、卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；并且R
a2
是H或烷基，优选为低级烷基。4.如权利要求3所述的化合物，其中环A选自4.如权利要求3所述的化合物，其中环A选自5.如权利要求4所述的化合物，其中环A选自6.如权利要求3至5中任一项所述的化合物，其中R
a1
是C1‑
C4烷基。7.如权利要求6所述的化合物，其中R
a1
是甲基。
8.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中环A是其中：A6、A7、A8和A9各自独立地是CR
a3
或N；并且R
a3
是H、烷基、卤素、硝基、羟基、腈基、氰基、烷氧基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，前提是A6、A7、A8和A9中不超过两个为N。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中环B是5元或6元杂环，并且任选地被选自烷基、亚烷基、芳基或杂芳基的一个或更多个R
C
基团取代。10.如权利要求9所述的化合物，其中环B是10.如权利要求9所述的化合物，其中环B是虚线表示任选存在的双键；并且每个R
C
独立地选自H、OH、烷基、亚烷基、卤素、氨基、氰基或芳基。11.如权利要求10所述的化合物，其中环B是环C
’
任选地被1至4个独立地选自R
1a
的取代基取代；并且每个R
1a
独立地选自H、OH、SH、烷基硫醇、
‑
CH2N(CH3)2、烷氧基、烷基、亚烷基、卤素、氨基、氰基、芳基或烷基。12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中环B是5元或6元杂环，并与环C
’
稠合，所述环C
’
选自芳基或杂芳基环，优选5元或6元芳基或杂芳基环。13.如权利要求12所述的化合物，其中环B和环C一起形成以下结构:环C
’
是任选被1
‑
4个独立地选自R
1c
的取代基取代的芳基或杂芳基；每个R
1c
独立地选自OH、SH、烷基硫醇或
‑
CH2N(CH3)2、烷氧基、烷基、卤素、氨基或氰基；并且n
b
是值为1或2的整数。14.如权利要求9至13中任一项所述的化合物，其中：
环C是B1、B2和B3各自独立地是NR
a1
、CR
a2
、O、N或S；R
b1
是H、烷基、卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；并且R
b2
是不存在的、是H或是烷基。15.如权利要求14所述的化合物，其中环C
’
选自选自16.如权利要求15所述的化合物，其中环C
’
选自17.如权利要求16所述的化合物，其中环A选自并且环C
’
选自18.如权利要求14至17中任一项所述的化合物，其中R
b1
是C1‑
C4烷基。19.如权利要求18所述的化合物，其中R
b1
是甲基。20.如权利要求9至13中任一项所述的化合物，其中环C
’
是其中：B6、B7、B8和B9各自独立地是CR
b3
或N；并且R
b3
是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，前提是B6、B7、B8和B9中不超过两个为N。21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A或环C
’
中的一个是并且环A或环C
’
中的另一个是杂芳基。22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)、(Ib
‑
1)、(1b
‑
2)、(1b
‑
3)、(1c
‑
1)、(1c
‑
2)或(1c
‑
3)的结构：
或是其药学上可接受的盐。23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2相同。24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2是C1‑
C4烷基。25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2是甲基。26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Z1是亚甲基。27.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Z1是其中：Y1是CR
Y1
或N；R
Y1
是H或烷基，优选低级烷基；R
Z1
是不存在的、是羟基、是氨基、是酰氨基或是(CH2)
z
R
Z1a
；R
Z1a
是氨基(优选叔氨基)、芳基或杂芳基；并且z是值为1至约10的整数。28.如权利要求27所述的化合物，其中Z1是是29.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Z1是其中：Y2是CR
Y2
或N；R
Y2
是H或烷基，优选低级烷基；R
Z2
是(CH2)
z
R
Z2a
；R
Z2a
是氨基(优选叔氨基)、芳基或杂芳基；并且z是值为0至约10的整数。30.如权利要求29所述的化合物，其中Z是31.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
或者或是其药学上可接受的盐。32.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
或者或是其药学上可接受的盐。33.一种缀合物，所述缀合物包括权利要求1至32中任一项所述的化合物、可裂解的接头和靶向剂，其中所述可裂解的接头将所述化合物可裂解地连接至所述靶向剂。34.如权利要求33所述的缀合物，其中所述靶向剂是细胞结合剂。
35.如权利要求33或34所述的缀合物，其中所述接头包括在预定条件下经历化学反应(例如，物理化学反应和/或生物反应)以释放亲核杂原子的官能团，以及位于亲核杂原子附近的
‑
S(O)2‑
官能团。36.如权利要求35所述的缀合物，其中所述
‑
S(O)2‑
官能团在分子内环化反应中与所述亲核杂原子反应以释放活性剂。37.如权利要求33至36中任一项所述的缀合物，所述缀合物还包括靶向部分(例如，寡肽、多肽、抗体等)，所述靶向部分对预期靶标受体或与靶标细胞相关的其它分子具有结合特异性。38.如权利要求33至37中任一项所述的缀合物，所述缀合物具有式(II)、(IIa)或(IIb)的结构：的结构：或是其药学上可接受的盐，其中：环A是杂环、芳基或杂芳基环；环B是杂环，优选为5元或6元环，任选地与一个或更多个芳基或杂芳基环稠合或被一个或更多个芳基或杂芳基环取代；R1和R2各自独立地是烷基；
Z1是亚甲基或连接基团；n
a
是值为1或2的整数；n1和n2各自独立地是值为1至5的整数；Z2是不存在的或是连接基团；L1是经由选自O、S和N，优选O或N的杂原子附接至SO2的连接基团，并且被选择为使得L1与SO2之间的键的裂解促进L1与Z1之间的键裂解以释放活性剂；X1是
‑
O
‑
、
‑
CR
a2
‑
或
‑
NR
’‑
，优选是
‑
O
‑
；Ar表示环，诸如芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，优选为芳基或杂芳基；Y1是
‑
(CR
b2
)
y
N(R
a
)
‑
、
‑
(CR
b2
)
y
O
‑
或
‑
(CR
b2
)
y
S
‑
，被定位为使得如果y为1，则N、O或S原子附接至TG；其中X1和Y1被定位在Ar的相邻原子上；TG是触发基团，当所述触发基团被活化时产生N、O或S原子，能够与SO2反应以置换Z并且形成包含X
‑
SO2和Ar的居间原子的5至6元环；w和x各自独立地是值为0或1的整数；每个R
a
和R
c
独立地是氢或低级烷基；并且每个R
b
独立地是氢或低级烷基；或者两个R
b
与它们所附接的碳原子一起形成3至5元环，优选3至4元环。39.如权利要求38所述的缀合物，其中X1是
‑
O
‑
。40.如权利要求38或39所述的缀合物，其中Ar是芳基。41.如权利要求40所述的缀合物，其中Ar是苯基或萘基。42.如权利要求38至40中任一项所述的缀合物，其中Z2是包括一个或更多个选自以下的基团的连接基团：异氰化物、异硫氰化物、2
‑
吡啶基二硫化物、卤代乙酰胺(
‑
NHC(O)CH2‑
卤代)、马来酰亚胺、二烯、烯烃、卤素、甲苯磺酸根(TsO
‑
)、醛、磺酸根(R
‑
SO3‑
)、膦酸(
‑
P(＝O)(OH)2)、酮、C8‑
C
10
环炔基、
‑
OH、
‑
NHOH、
‑
NHNH2、
‑
SH、羧酸(
‑
COOH)、乙炔(
‑
C≡CH)、叠氮化物(
‑
N3)、氨基(
‑
NH2)、磺酸(
‑
SO3H)、炔酮衍生物(
‑
C(O)C≡C
‑
R
a
)和磷酸二氢根(
‑
OP(＝O)(OH)2)。43.如权利要求38至42中任一项所述的缀合物，其中x是0。44.如权利要求38至43中任一项所述的缀合物，其中TG是
‑
NO2、
‑
OC(O)(CH2)
r
C(O)R1、
‑
NHNH2、
‑
BR2R3或其中：R1是C1‑
C6烷基；R2和R3各自独立地是氢、C1‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴泰教，禹成昊，金璇暎，朴秀浩，赵钟云，丁头焕，徐东动，李在镐，李相光，尹尚铉，李享俶，朴沃龟，徐范硕，金世娜，薛旻娥，
申请(专利权)人：尹图赛利有限公司，
类型：发明
国别省市：