包含可裂解接头的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及包含可裂解接头的化合物及其用途。本发明专利技术提供了一种包含可裂解接头的化合物、其用途、和用于制备所述化合物的中间体化合物，并且更特别地，本发明专利技术的包含可裂解接头的化合物可包含具有特异性功能或活性的活性剂(例如，药物、毒素、配体、用于检测的探针等)，能够选择性地释放所述活性剂的SO2官能团，和通过外部刺激触发化学反应、物理化学反应和/或生物反应的官能团，并且还可包含对所希望的靶标受体具有结合特异性的配体(例如，寡肽、多肽、抗体等)。抗体等)。

【技术实现步骤摘要】
包含可裂解接头的化合物及其用途
[0001]本申请是2020年01月03日递交的PCT国际申请PCT/IB2020/000018于2021年08月09日进入中国国家阶段的中国专利申请号为202080013390.X、专利技术名称为“包含可裂解接头的化合物及其用途”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2019年1月3日提交的美国临时专利申请号62/788,013的权益，所述临时专利申请的内容通过引用完全并入本文。


[0004]本专利技术涉及包含可裂解接头的化合物及其用途。

技术介绍

[0005]抗体
‑
药物缀合物(ADC)正作为对一系列癌症具有功效的一类强大的抗肿瘤剂而兴起。ADC通常由三个不同的特征构成：细胞结合剂或靶向部分；接头；和细胞毒性剂。ADC的接头组分是开发靶向抗癌剂的重要特征，所述靶向抗癌剂具有希望的靶标特异性，即，在肿瘤细胞中具有高活性，但在健康细胞中具有低活性。
[0006]因此，需要可用于制备ADC的改进的接头。

技术实现思路

[0007]本文提供了式(I')的缀合物：
[0008](D
‑
L)
n
‑
(CB)
cb
[0009](I')
[0010]或其药学上可接受的盐，
[0011]其中：
[0012]CB是靶向部分；
[0013]cb和n各自独立地是值为1至约20、优选从1至约10的整数；<br/>[0014]每个D
‑
L独立地是具有式(I”)的结构的基团：
[0015][0016]每个Q独立地是通过杂原子、优选O或N与L'连接的活性剂；
[0017]Z'在每次出现时独立地是将式(I”)的结构连接至(CB)
cb
的连接基团、增溶基团、反应性基团(例如，前体基团)、固体表面(例如，颗粒)、稳定化基团、螯合剂、生物聚合物(例如，免疫球蛋白、核酸、蛋白质、寡肽、多肽、抗体、抗原性多肽的片段、或重复体)、活性剂或可检测部分，条件是至少一次出现的Z'将式(I”)的结构连接至(CB)
cb
；
[0018]每个L'独立地是经由选自O、S和N，优选O或N的杂原子与SO2附接的间隔基部分，并
且被选择为使得在L'与SO2之间的键的裂解促进在L'与Q之间的键裂解以释放所述活性剂；
[0019]每个X独立地是
‑
O
‑
、
‑
C(R
b
)(R
c
)
‑
或
‑
N(R
c
)
‑
，优选
‑
C(R
b
)(R
c
)
‑
；
[0020]E是值为1、2或3，优选1的整数；
[0021]Ar是6元芳基或6元杂芳基环；
[0022]Y'是
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
；
[0023]至少一个X与Ar上的Y'位于邻位关系或对位关系；
[0024]TG是触发基团，所述触发基团当裂解时产生能够引发SO2和(Q)
q
‑
(L')
w
的释放的N、O或S原子；
[0025]每个q独立地是值为从1至约20、优选从1至约10的整数；
[0026]每个w和x各自独立地是值为0或1的整数；
[0027]每个R
a
和R
c
独立地是氢或低级烷基；并且
[0028]每个R
b
独立地是Z'、氢或低级烷基，条件是至少一次出现的R
b
是Z'；或者
[0029]R
b
和R
c
与它们所附接的原子一起形成3
‑
5元环，优选3
‑
4元环；
[0030]条件是当w是0时，q是1。
[0031]在一些实施方案中，X是
‑
C(R
b
)(R
c
)
‑
。
[0032]在一些实施方案中，Ar是6元芳基。
[0033]在一些实施方案中，Ar是苯基。
[0034]在某些实施方案中，每个X与Ar上的Y'位于邻位关系或对位关系。
[0035]在某些实施方案中，至少一个X和Y'在Ar上彼此位于邻位关系。在某些此类实施方案中，E是2或3。在其中E是2的某些此类实施方案中，两次出现的X都与Y'位于邻位关系。
[0036]在其他实施方案中，至少一个X和Y'在Ar上彼此位于对位关系。在某些此类实施方案中，E是1。
[0037]在某些实施方案中，至少一个X与Y'位于邻位关系或对位关系。
[0038]在某些实施方案中，除附接至Ar的R
b
之外的至少一个R
b
表示Z'。
[0039]在一些实施方案中，至少一个Z'(例如，所述连接至(CB)
cb
的Z')，任选地每个Z'，是包括以下中的至少两个的C
10
‑
C
100
直链或支链的饱和或不饱和亚烷基部分：
[0040](i)至少一个选自
‑
NH
‑
、
‑
C(＝O)、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
P
‑
的杂原子；
[0041](ii)至少一个亚杂芳基；
[0042](iii)至少一个氨基酸部分、糖键、肽键或酰胺键；和
[0043](iv)一个或多个选自由以下组成的组的取代基：C1‑
C
20
烷基、C6‑
C
20
芳基C1‑
C8烷基、
‑
(CH2)
s
COOH和
‑
(CH2)
p
NH2，s是值为0至10的整数，并且p是值为1至约10的整数。
[0044]在一些实施方案中，至少一个Z'(例如，所述连接至(CB)
cb
的Z')，任选地每个Z'，包括可通过点击化学反应产生的官能团，例如三唑。
[0045]在一些实施方案中，至少一个Z'(例如，所述连接至(CB)
cb
的Z')，任选地每个Z'，包括：
[0046][0047]其中：
[0048]每个V独立地是单键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I')的缀合物：(D
‑
L)
n
‑
(CB)
cb
(I')或其药学上可接受的盐，其中：CB是靶向部分；cb和n各自独立地是值为1至约20、优选从1至约10的整数；每个D
‑
L独立地是具有式(I”)的结构的基团：每个Q独立地是通过杂原子、优选O或N与L'连接的活性剂；Z'在每次出现时独立地是将式(I”)的结构连接至(CB)
cb
的连接基团、增溶基团、反应性基团(例如，前体基团)、固体表面(例如，颗粒)、稳定化基团、螯合剂、生物聚合物(例如，免疫球蛋白、核酸、蛋白质、寡肽、多肽、抗体、抗原性多肽的片段、或重复体)、活性剂或可检测部分，条件是至少一次出现的Z'将所述式(I”)的结构连接至(CB)
cb
；每个L'独立地是经由选自O、S和N、优选O或N的杂原子与SO2附接的间隔基部分，并且被选择为使得在L'与SO2之间的键的裂解促进所述活性剂的释放；每个X独立地是
‑
O
‑
、
‑
C(R
b
)(R
c
)
‑
或
‑
N(R
c
)
‑
，优选
‑
C(R
b
)(R
c
)
‑
；E是值为1、2或3、优选1的整数；Ar是6元芳基或6元杂芳基环；Y'是
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
；至少一个X与Ar上的Y'位于邻位关系或对位关系；TG是触发基团，所述触发基团当裂解时产生能够引发SO2和(Q)
q
‑
(L')
w
的释放的N、O或S原子；每个q独立地是值为从1至约20、优选从1至约10的整数；每个w和x各自独立地是值为0或1的整数；每个R
a
和R
c
独立地是氢或低级烷基；并且每个R
b
独立地是Z'、氢或低级烷基，条件是至少一次出现的R
b
是Z'；或者R
b
和R
c
与它们所附接的原子一起形成3
‑
5元环，优选3
‑
4元环；条件是当w是0时，q是1。2.一种式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：每个Q独立地是通过杂原子、优选O或N与L'连接的活性剂；Z'在每次出现时独立地不存在，是将所述式(Ia)的结构连接至(CB)
cb
的连接基团、增溶基团、反应性基团(例如，前体基团)、固体表面(例如，颗粒)、稳定化基团、螯合剂、生物聚合物(例如，免疫球蛋白、核酸、蛋白质、寡肽、多肽、抗体、抗原性多肽的片段、或重复体)、活性剂或可检测部分，条件是至少一次出现的Z'将所述式(Ia)的结构连接至(CB)
cb
；每个L'独立地是经由选自O、S和N、优选O或N的杂原子与SO2附接的连接基团，并且被选择为使得在L'与SO2之间的键的裂解促进所述活性剂的释放；每个X独立地是
‑
O
‑
、
‑
C(R
b
)(R
c
)
‑
或
‑
N(R
c
)
‑
，优选
‑
C(R
b
)(R
c
)
‑
；E是值为1、2或3、优选1的整数；Ar是6元芳基或6元杂芳基环；Y'是
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
；至少一个X与Ar上的Y'位于邻位关系或对位关系；TG是触发基团，所述触发基团当裂解时产生能够引发SO2和(Q)
q
‑
(L')
w
的释放的N、O或S原子；每个q独立地是值为从1至约20、优选从1至约10的整数；每个w和x各自独立地是值为0或1的整数；每个R
a
和R
c
独立地是氢或低级烷基；并且每个R
b
独立地是Z'、氢或低级烷基，条件是至少一次出现的R
b
是Z；或者R
b
和R
c
与它们所附接的碳原子一起形成3
‑
5元环，优选3
‑
4元环；条件是当w是0时，q是1。3.一种式(Ia)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个Q独立地是通过杂原子、优选O或N与L'连接的活性剂；Z'是反应性基团每个L'独立地是经由选自O、S和N、优选O或N的杂原子与SO2附接的连接基团，并且被选择为使得在L'与SO2之间的键的裂解促进所述活性剂的释放；每个X独立地是
‑
O
‑
、
‑
C(R
b
)(R
c
)
‑
或
‑
N(R
c
)
‑
，优选
‑
C(R
b
)(R
c
)
‑
；E是值为1、2或3、优选1的整数；Ar是6元芳基或6元杂芳基环；Y'是
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
；至少一个X与Ar上的Y'位于邻位关系或对位关系；TG是触发基团，所述触发基团当裂解时产生能够引发SO2和(Q)
q
‑
(L')
w
的释放的N、O或S原子；
每个q独立地是值为从1至约20、优选从1至约10的整数；每个w和x各自独立地是值为0或1的整数；每个R
a
和R
c
独立地是氢或低级烷基；并且每个R
b
独立地是Z'、氢或低级烷基，条件是至少一次出现的R
b
是Z；或者R
b
和R
c
与它们所附接的碳原子一起形成3
‑
5元环，优选3
‑
4元环；条件是当w是0时，q是1。4.如权利要求2所述的化合物，其中Ar是6元芳基。5.如权利要求2所述的化合物，其中至少一个X和Y'在Ar上彼此位于邻位关系。6.如权利要求2
‑
4中任一项所述的化合物，其中至少一个X和Y'在Ar上彼此位于对位关系。7.如权利要求2所述的化合物，其中除附接至Ar的R
b
之外的至少一个R
b
表示Z'。8.如权利要求2所述的化合物，其中至少一个Z'，任选地每个Z'，包括一个或多个选自以下的基团：异氰化物、异硫氰化物、2
‑
吡啶基二硫化物、卤代乙酰胺(
‑
NHC(O)CH2‑
卤基)、马来酰亚胺、二烯、烯烃、卤化物、甲苯磺酸根(TsO
‑
)、醛、磺酸根(R
‑
SO3‑
)、膦酸(
‑
P(＝O)(OH)2)、酮、C8‑
C
10
环炔基、
‑
OH、
‑
NHOH、
‑
NHNH2、
‑
SH、羧酸(
‑
COOH)、乙炔(
‑
C≡CH)、叠氮化物(
‑
N3)、氨基(
‑
NH2)、磺酸(
‑
SO3H)、炔酮衍生物(
‑
C(O)C≡C
‑
R
a
)和磷酸二氢根(
‑
OP(＝O)(OH)2)。9.如权利要求2所述的化合物，其中x是0。10.如权利要求9所述的化合物，其中TG是
‑
NO2、
‑
OC(O)(CH2)
r
C(O)R1、
‑
NHNH2、
‑
BR2R3或其中：R1是C1‑
C6烷基；R2和R3各自独立地是氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基或羟基；R4、R5、R6和R7各自独立地是氢或C1‑
C6烷基；并且r是值为1、2、3、4或5的整数。11.如权利要求2所述的化合物，其中TG选自：其中：每个R
21
独立地是氢或乙酰基；并且
R
22
是氢或低级烷基。12.如权利要求2所述的化合物，其中(Q)
q
‑
(L')
w
‑
选自：其中：X1是
‑
O
‑
或
‑
NR
a
‑
；X2和X4各自独立地不存在或者是C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
或
‑
C(O)NH
‑
；X3是
‑
OC(＝O)
‑
；w'是值为1、2、3、4或5的整数；R9和R
10
各自独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个例如选自烷基、
‑
(CH2)
u
NH2、
‑
(CH2)
u
NR
u1
R
u2
和
‑
(CH2)
u
SO2R
u3
的取代基取代；R
u1
、R
u2
和R
u3
各自独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基；并且u是值为1至约10的整数。13.如权利要求12所述的化合物，其中(Q)
q
‑
(L')
w
‑
选自：
其中*表示(Q)
q
‑
(L')
w
‑
与
‑
SO2‑
的附接点。14.如权利要求12所述的化合物，其中(Q)
q

【专利技术属性】
技术研发人员：朴泰教，禹成昊，金璇暎，朴秀浩，赵钟云，丁头焕，徐东勋，李在镐，李相光，尹尚铉，河智贤，李享俶，朴沃龟，徐范硕，金世娜，薛旻娥，宋真我，
申请(专利权)人：尹图赛利有限公司，
类型：发明
国别省市：