包含可裂解接头的化合物及其用途制造技术

提供了一种包含可裂解接头的化合物、其用途、和用于制备所述化合物的中间体化合物，并且更特别地，本发明专利技术的包含可裂解接头的化合物可包含具有特异性功能或活性的活性剂(例如，药物、毒素、配体、用于检测的探针等)，能够选择性地释放所述活性剂的

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含可裂解接头的化合物及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年1月3日提交的美国临时专利申请号62/788,039的权益，所述临时专利申请的内容通过引用完全并入本文。

技术介绍

[0003]抗体
‑
药物缀合物(ADC)正作为对一系列癌症具有功效的一类强大的抗肿瘤剂而兴起。ADC通常由三个不同的特征构成：细胞结合剂或靶向部分；接头；和细胞毒性剂。ADC的接头组分是开发靶向抗癌剂的重要特征，所述靶向抗癌剂具有希望的靶标特异性，即，在肿瘤细胞中具有高活性，但在健康细胞中具有低活性。
[0004]因此，需要可用于制备ADC的改进的接头。

技术实现思路

[0005]本文提供了式(I')的缀合物：
[0006](D
‑
L)
n
‑
(CB)
cb
[0007](I')
[0008]或其药学上可接受的盐，
[0009]其中：
[0010]CB是靶向部分；
[0011]cb和n各自独立地是值为1至约20、优选从1至约10的整数；
[0012]每个D
‑
L独立地是具有式(I”)或式(I”')的结构的基团：
[0013][0014]每个Q独立地是通过杂原子、优选O或N与L'连接的活性剂；
[0015]Z'在每次出现时独立地是将式(I”)或式(I”')的结构连接至(CB)
cb
的连接基团、增溶基团、反应性基团(例如，前体基团)、固体表面(例如，颗粒)、稳定化基团、螯合剂、生物聚合物(例如，免疫球蛋白、核酸、蛋白质、寡肽、多肽、抗体、抗原性多肽的片段、或重复体)、活性剂或可检测部分，条件是至少一次出现的Z'将式(I”)或式(I”')的结构连接至(CB)
cb
；
[0016]每个L'独立地是经由选自O、S和N，优选O或N的杂原子与
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
附接的间隔基部分，并且被选择为使得在L'与
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
之间的键的裂解促进在L'与Q之间的键裂解以释放所述活性剂；
[0017]每个X独立地是
‑
O
‑
、
‑
C(R
b
)2‑
或
‑
N(R
c
)
‑
，优选
‑
O
‑
；
[0018]Ar表示环，例如芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，优选芳基或杂芳基；
[0019]Y'是
‑
(CR
b2
)
y
N(R
a
)
‑
、
‑
(CR
b2
)
y
O
‑
或
‑
(CR
b2
)
y
S
‑
，被定位成使得如果y是1，则N、O或S原子与TG附接；
[0020]TG是触发基团，所述触发基团当被活化时产生能够与所述
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
反应以置换(Q)
q
‑
(L')
w
并且形成包含X
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
和Ar的居间原子的5
‑
6元环的N、O或S原子；
[0021]q是值为从1至约20、优选从1至约10的整数；
[0022]w、x和y各自独立地是值为0或1的整数；
[0023]E是值为0、1或2的整数；
[0024]每个R
a
和R
c
独立地是氢或低级烷基；并且
[0025]每个R
b
独立地是氢或低级烷基；或
[0026]两个R
b
与它们所附接的原子一起形成3
‑
5元环、优选3
‑
4元环；
[0027]条件是当w是0时，q是1。
[0028]在某些优选的实施方案中，E是0。
[0029]在一些实施方案中，本专利技术涉及包含式(I')的化合物和载体(例如，药学上可接受的载体)的组合物(例如，药物组合物)。
[0030]在某些实施方案中，本专利技术提供了式(I')的缀合物和包含此类缀合物的组合物，例如用于疗法、成像、作为传感器、作为分子开关、作为分子机器和/或作为纳米机器。
[0031]在一些实施方案中，本专利技术提供了式(I')的缀合物及其药物组合物，用于将活性剂递送至细胞的方法，其中所述靶向部分被选择以结合至与靶细胞相关的分子。特别地，本专利技术的化合物、缀合物和组合物可用于在哺乳动物(例如，人)中抑制异常细胞生长或治疗增生性病症，例如当靶细胞是癌细胞并且靶向部分被选择以结合至与所述癌细胞相关(而不与健康细胞相关或至少优先与肿瘤细胞而不是健康细胞相关)的分子。
[0032]本专利技术的式(I')的缀合物及其药物组合物可用于治疗哺乳动物(例如，人)的疾患，例如癌症、类风湿性关节炎、多发性硬化、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥、狼疮、肌炎、感染、免疫缺陷如AIDS、和炎性疾病。
附图说明
[0033]图1示出了化合物A
‑
1的酶促裂解测定的结果。
[0034]图2示出了化合物A
‑
2的酶促裂解测定的结果。
[0035]图3示出了化合物A
‑
3的酶促裂解测定的结果。
[0036]图4示出了化合物A
‑
4的酶促裂解测定的结果。
[0037]图5示出了化合物A
‑
5的酶促裂解测定的结果。
[0038]图6示出了化合物A
‑
2在各种血浆中的稳定性测试的结果。
[0039]图7示出了化合物A
‑
2在各种血浆中的稳定性测试的结果。
具体实施方式
[0040]在一些实施方案中，本专利技术涉及包含可裂解接头的化合物和缀合物及其用途。本文公开的代表性化合物和缀合物包含具有希望的功能或活性的活性剂(例如，化学因子、生物因子、激素、寡核苷酸、药物、毒素、配体、用于检测的探针等)、在预定条件下经受化学反应(例如，物理化学反应和/或生物反应)以释放亲核杂原子的官能团、和
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
官
能团，所述
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
官能团是邻近所述亲核杂原子定位的，使得它可在分子内环化反应中与亲核杂原子反应以释放所述活性剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物和缀本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I')的缀合物：(D
‑
L)
n
‑
(CB)
cb
(I')或其药学上可接受的盐，其中：CB是靶向部分；cb和n各自独立地是值为1至约20、优选1至约10的整数；每个D
‑
L独立地是具有式(I”)或式(I”')的结构的基团：每个Q独立地是通过杂原子、优选O或N与L'连接的活性剂；Z'在每次出现时独立地是将式(I”)或式(I”')的结构连接至(CB)
cb
的连接基团、增溶基团、反应性基团(例如，前体基团)、固体表面(例如，颗粒)、稳定化基团、螯合剂、生物聚合物(例如，免疫球蛋白、核酸、蛋白质、寡肽、多肽、抗体、抗原性多肽的片段、或重复体)、活性剂或可检测部分，条件是至少一次出现的Z'将所述式(I”)或式(I”')的结构连接至(CB)
cb
；每个L'独立地是经由选自O、S和N，优选O或N的杂原子与
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
附接的间隔基部分，并且被选择为使得在L'与
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
之间的键的裂解促进在L'与Q之间的键裂解以释放所述活性剂；每个X独立地是
‑
O
‑
、
‑
C(R
b
)2‑
或
‑
N(R
c
)
‑
，优选
‑
O
‑
；Ar表示环，例如芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，优选芳基或杂芳基；Y'是
‑
(CR
b2
)
y
N(R
a
)
‑
、
‑
(CR
b2
)
y
O
‑
或
‑
(CR
b2
)
y
S
‑
，被定位成使得如果y是1，则N、O或S原子与TG附接；TG是触发基团，所述触发基团当被活化时产生能够与所述
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
反应以置换(Q)
q
‑
(L')
w
并且形成包含X
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
和Ar的居间原子的5
‑
6元环的N、O或S原子；q是值为从1至约20、优选从1至约10的整数；w、x和y各自独立地是值为0或1的整数；E是值为0、1或2的整数；每个R
a
和R
c
独立地是氢或低级烷基；并且每个R
b
独立地是氢或低级烷基；或两个R
b
与它们所附接的原子一起形成3
‑
5元环、优选3
‑
4元环；条件是当w是0时，q是1。2.如权利要求1所述的缀合物，其中X是
‑
O
‑
。3.如权利要求1或2所述的缀合物，其中Ar是芳基。4.如权利要求3所述的缀合物，其中Ar是苯基或萘基。
5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的缀合物，其中E是0。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的缀合物，其中至少一个Z'(例如，所述连接至(CB)
cb
的Z')，任选地每个Z'，是包含以下中的至少两个的C
10
‑
C
100
直链或支链的饱和或不饱和亚烷基部分：(i)至少一个选自
‑
NH
‑
、
‑
C(＝O)、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
P
‑
的杂原子；(ii)至少一个亚杂芳基；(iii)至少一个氨基酸部分、糖键、肽键或酰胺键；和(iv)一个或多个选自由以下组成的组的取代基：C1‑
C
20
烷基、C6‑
C
20
芳基C1‑
C8烷基、
‑
(CH2)
s
COOH和
‑
(CH2)
p
NH2，s是值为0至10的整数，并且p是值为1至约10的整数。7.如权利要求1
‑
5中任一项所述的缀合物，其中至少一个Z'(例如，所述连接至(CB)
cb
的Z')，任选地每个Z'，包含可通过点击化学反应产生的官能团，例如三唑。8.如权利要求1
‑
5中任一项所述的缀合物，其中至少一个Z'(例如，所述连接至(CB)
cb
的Z')，任选地每个Z'，包含：其中：每个V独立地是单键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
21
‑
、
‑
C(O)NR
22
‑
、
‑
NR
23
C(O)
‑
、
‑
NR
24
SO2‑
、
‑
SO2NR
25
‑
、
‑
NR
24
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
或
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
NR
25
‑
；R
21
、R
22
、R
23
、R
24
和R
25
各自独立地是氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基(C6‑
C
20
)芳基或(C1‑
C6)烷基(C3‑
C
20
)杂芳基；r是值为1至约10的整数；p是值为0至约10的整数；q是值为1至约10的整数；并且L”是单键。9.如权利要求1
‑
5中任一项所述的缀合物，其中连接CB和Ar的Z'是包含在线性链中通过共价键彼此连接的(CH2)
b
、L
c
、(P1)
a
、W
a1
、W
a2
、W
a3
、Y1和Y2基团的连接基团，其中：W
a1
、W
a2
和W
a3
各自独立地是
‑
NH
‑
、
‑
C(O)
‑
或
‑
CH2‑
；W
b1
是酰胺键或亚三唑基；P1是酰胺键、氨基酸残基、或肽；L
c
是亚烷基；Y1是
‑
(CH2)
q
‑
(CH2CH2X”)
o
‑
或
‑
(CH2)
q
‑
(X"CH2CH2X)
o
‑
；X"是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
CH2‑
；Y2是单键或选自以下的基团：
W
b2
是酰胺键或亚三唑基；a是0至10；b、c和d各自独立地是值为1至约10的整数；并且o和q各自独立地是值为1至约10的整数。10.如权利要求9所述的缀合物，其中所述连接CB和Ar的Z'是式(A)的连接基团：**
‑
L
c
‑
W
b1
‑
(CH2)
b
‑
W
a3
‑
(P1)
a
‑
Y2‑
W
a2
‑
Y1‑
W
a1
‑
*(A)其中：*是与CB的附接点；并且**是与Ar的附接点。11.如权利要求9或10所述的缀合物，其中P1是其中：R
12
是氢、烷基、氨基酸侧链、
‑
(CH2)
s
C(O)R
13
或
‑
(CH2)
p
NR
14
R
15
；p是值为1至约10的整数；s是值为0至约10的整数；R
13
是OH或
–
NH(CH2)
s'
(X”'CH2CH2)
s”Z
”‑
(CB)
m
；R
14
和R
15
各自独立地是氢或
‑
C(O)(CH2)
s'
(X”'CH2CH2)
s"
Z
”‑
(CB)
m
；s”是值为0至约10的整数；s'是值为1至约10的整数；m是值为0或1的整数；X”'是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
CH2‑
；并且Z”是将CB与R
14
或R
15
的其余部分连接的连接基团；或Z”是包含反应性基团的连接基团。12.如权利要求9
‑
11中任一项所述的缀合物，其中至少一个Z'(例如，所述连接至(CB)
cb
的Z')，任选地每个Z'，是式(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)、(M)或(N)的连接基团：
其中：R
e
是烷基；X”是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
CH2‑
；X4是
‑
NHC(O)
‑
(CH2)
g
‑
NH
‑
或
‑
C(O)NH
‑
(CH2)
h
‑
NH
‑
；W
b1
和W
b2
各自独立地是
‑
C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、或R
12
是氢、烷基、氨基酸侧链、
‑
(CH2)
s
C(O)R
13
或
‑
(CH2)
p
NR
14
R
15
；R
13
是OH或
–
NH(CH2)
s'
(X”'CH2CH2)
s”Z
”‑
(CB)
m
；R
14
和R
15
各自独立地是氢或
‑
C(O)(CH2)
s'
(X”'CH2CH2)
s"
Z
”‑
(CB)
m
；s和s”各自独立地是值为0至约10的整数；m是值为0或1的整数；X”'是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
或
‑
CH2‑
；并且Z”是将CB与R
14
或R
15
的其余部分连接的连接基团；或Z”是包含反应性基团的连接基团；并且b、c、d、e、g、h、o和q各自独立地是值为1至约10的整数；并且s'是值为1至约10的整数。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的缀合物，其中TG是可被亲核试剂条件、碱性试剂条件、光辐照、还原剂条件、酸性条件、酶促条件或氧化条件裂解的反应性化学部分或官能团。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的缀合物，其中TG选自：其中：每个R
21
独立地是氢或乙酰基；并且R
22
是氢或低级烷基。15.如权利要求1
‑
12中任一项所述的缀合物，其中x是0。16.如权利要求15所述的缀合物，其中TG选自
‑
NO2、
‑
C(O)
‑
(CH2)2C(O)
‑
烷基和硝基苄基。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的缀合物，其中Q是化学因子、生物因子、激素、寡核苷酸、药物、毒素、亲和配体、用于检测的探针、或其组合。18.如权利要求17中任一项所述的缀合物，其中Q是选自细胞因子、免疫调节化合物、抗癌剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、驱虫剂、或其组合的药物。19.如权利要求1
‑
13中任一项所述的缀合物，其中(Q)
q
‑
(L')
w
‑
选自：
其中：X1是
‑
O
‑
或
‑
NR
a
‑
；X2和X4各自独立地不存在或者是
‑
C(O)
‑
或
‑
C(O)O
‑
；X3是
‑
OC(＝O)
‑
；w'是值为1、2、3、4或5的整数；R9和R
10
各自独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、芳基和杂芳基是未被取代的或被一个或多个例如选自烷基、
‑
(CH2)
u
NH2、
‑
(CH2)
u
NR
u1
R
u2
和
‑
(CH2)
u
SO2R
u3
的取代基取代；R
u1
、R
u2
和R
u3
各自独立地是氢、烷基、芳基或杂芳基；并且u是值为1至约10的整数。20.如权利要求19所述的缀合物，其中(Q)
q
‑
(L')
w
‑
选自：
其中*表示(Q)
q
‑
(L')
w
与
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
的附接点。21.如权利要求1
‑
20中任一项所述的缀合物，其中所述靶向部分是纳米颗粒、免疫球蛋白、核酸、蛋白质、寡肽、多肽、抗体、抗原性多肽的片段、或重复体。22.如权利要求21所述的缀合物，其中所述靶向部分是选自以下的抗体：完整多克隆抗体、完整单克隆抗体、抗体片段、单链Fv(scFv)突变体、多特异性抗体、双特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体、包含抗体的抗原决定簇部分的融合蛋白、和包含抗原识别位点的其他经修饰的免疫球蛋白分子。23.如权利要求21所述的缀合物，其中所述抗体选自莫罗单抗
‑
CD3、阿昔单抗、利妥昔单抗、达利珠单抗、帕利珠单抗、英利昔单抗、曲妥珠单抗(赫赛汀)、依那西普、巴利昔单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、阿仑珠单抗、异贝莫单抗替坦、阿达木单抗、阿法赛特、奥马珠单抗、依法利珠单抗、托西莫单抗
‑
I
131
、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、那他珠单抗、雷珠单抗、帕尼单抗、依库丽单抗、利纳西普、培塞利珠单抗、罗米司亭、AMG
‑
531、CNTO
‑
148、CNTO
‑
1275、ABT
‑
874、LEA
‑
29Y、贝利木单抗、TACI
‑
Ig、第二代抗CD20、ACZ
‑
885、托珠单抗、阿替珠单抗、美泊利单抗、帕妥珠单抗、Humax CD20、曲美木单抗(CP
‑
675 206)、替西木单抗、MDX
‑
010、IDEC
‑
114、伊曲木单抗奥佐米星、HuMax EGFR、阿柏西普、HuMax
‑
CD4、Ala
‑
Ala、ChAglyCD3、TRX4、卡妥索单抗、IGN101、MT
‑
201、Pregovomab、CH
‑
14.18、WX
‑
G250、AMG
‑
162、AAB
‑
001、莫维珠单
抗、MEDI
‑
524、依福谷单抗、Aurograb、瑞西巴库单抗、第三代抗CD20、LY2469298和维妥珠单抗。24.一种式(Ia)或式(Ia')的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个Q独立地是通过杂原子、优选O或N与L'连接的活性剂；Z'在每次出现时独立地不存在，是将所述式(Ia)或式(Ia')的结构连接至(CB)
cb
的连接基团、增溶基团、反应性基团(例如，前体基团)、固体表面(例如，颗粒)、稳定化基团、螯合剂、生物聚合物(例如，免疫球蛋白、核酸、蛋白质、寡肽、多肽、抗体、抗原性多肽的片段、或重复体)、活性剂或可检测部分，条件是至少一次出现的Z'将所述式(Ia)或式(Ia')的结构连接至(CB)
cb
；每个L'独立地是经由选自O、S和N、优选O或N的杂原子与
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
附接的连接基团，并且被选择为使得在L'与
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
之间的键的裂解促进在L'与Q之间的键裂解以释放所述活性剂；每个X独立地是
‑
O
‑
、
‑
CR
a2
‑
或
‑
NR'
‑
，优选
‑
O
‑
；Ar表示环，例如芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，优选芳基或杂芳基；Y'是
‑
(CR
b2
)
y
N(R
a
)
‑
、
‑
(CR
b2
)
y
O
‑
或
‑
(CR
b2
)
y
S
‑
，被定位成使得如果y是1，则N、O或S原子与TG附接；TG是触发基团，所述触发基团当被活化时产生能够与所述
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
反应以置换(Q)
q
‑
(L')
w
并且形成包含X
‑
S(＝O)(＝N
‑
)
‑
和Ar的居间原子的5
‑
6元环的N、O或S原子；q是值为从1至约20、优选从1至约10的整数；w、x和y各自独立地是值为0或1的整数；E是值为0、1或2的整数；每个R
a
和R
c
独立地是氢或低级烷基；并且每个R
b
独立地是氢或低级烷基；或两个R
b
与它们所附接的碳原子一起形成3
‑
5元环、优选3
‑
4元环；条件是当w是0时，q是1。25.如权利要求24所述的化合物，其中X是
‑
O
‑
。26.如权利要求24或25所述的化合物，其中Ar是芳基。27.如权利要求26所述的化合物，其中Ar是苯基或萘基。28.如权利要求24
‑
27中任一项所述的化合物，其中E是0。29.如权利要求24
‑
28中任一项所述的化合物，其中至少一个Z'(例如，所述连接至(CB)
cb
的Z')，任选地每个Z'，是包含一个或多个选自以下的基团的连接基团：异氰化物、异
硫氰化物、2
‑
吡啶基二硫化物、卤代乙酰胺(
‑
NHC(O)CH2‑
卤基)、马来酰亚胺、二烯、烯烃、卤化物、甲苯磺酸根(TsO
‑
)、醛、磺酸根(R
‑
SO3‑
)、、膦酸(
‑
P(＝O)(OH)2)、酮、C8‑
C
10
环炔基、
‑
OH、
‑
NHOH、
‑
NHNH2、
‑
SH、羧酸(
‑
COOH)、乙炔(
‑
C≡CH)、叠氮化物(
‑
N3)、氨基(
‑
NH2)、磺酸(
‑
SO3H...

【专利技术属性】
技术研发人员：朴泰教，禹成昊，金璇暎，朴秀浩，赵钟云，丁头焕，徐东勋，李在镐，李相光，尹尚铉，河智贤，李享俶，朴沃龟，徐范硕，金世娜，薛旻娥，宋真我，
申请(专利权)人：尹图赛利有限公司，
类型：发明
国别省市：