用于治疗认知损害的苯并二氮杂衍生物、组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗认知损害的苯并二氮杂衍生物、组合物和方法，具体涉及所述含α5的GABA

【技术实现步骤摘要】
用于治疗认知损害的苯并二氮杂衍生物、组合物和方法
[0001]本申请是申请号为201480073611.7、申请日为2014年12月19日、专利技术名称为“用于治疗认知损害的苯并二氮杂衍生物、组合物和方法”的专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2013年12月20日提交的美国临时专利申请61/919,390、2013年12月20日提交的61/919,394和2014年11月5日提交的62/075,743的权益和优先权。将上述申请的每一项以其全部引入本文作为参考。
[0004]政府支持的声明
[0005]本专利技术是根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health(NIH))授予的Grant No.U01 AG041140的政府支持而进行的，特别是，美国政府的一个机构，美国国家衰老研究所(NIA)的部门。美国政府对于本专利技术具有一定的权利。


[0006]本申请涉及在需要治疗的或处于与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害风险中的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的化合物、组合物和方法。

技术介绍

[0007]作为衰老的正常后果或作为中枢神经障碍的后果，认知能力可以减退。
[0008]例如，大部分老年人经历了认知能力的减退，其超过在正常衰老中典型的认知能力的减退。认知功能的这类与年龄相关的丧失临床表征为进行性的记忆、认知、推理和判断的丧失。轻度认知损害(MCI)、与年龄相关的记忆损害(AAMI)、与年龄相关的认知减退(ARCD)或类似的临床分组是与这类与年龄相关的认知功能丧失相关的病症之一。根据一些估计，仅美国就有多于1,600万人患有AAMI(Barker等人，1995)，而MCI估计会影响到美国550-700万65岁以上的人(Plassman等人，2008)。
[0009]认知损害也与其它中枢神经系统(CNS)障碍相关，诸如痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相性精神障碍(特别是躁狂症)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、与癌症治疗相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(PD)、孤独症谱系障碍、脆性X染色体异常、雷特综合征、强迫行为和物质成瘾。
[0010]因此，存在对有效治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害和改善诊断为患有例如与年龄相关的认知损害、MCI、遗忘性MCI、AAMI、ARCD、痴呆、AD、前驱AD、PTSD、精神分裂症或双相性精神障碍(特别是躁狂症)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、与癌症治疗相关的认知损害、精神发育迟缓、帕金森病(PD)、孤独症谱系障碍、脆性X染色体异常、雷特综合征、强迫行为和物质成瘾和伴认知损害的类似中枢神经系统(CNS)障碍或处于它们发展的风险中的患者的认知功能的需要。
[0011]GABA
A
受体(GABA
A R)是来自不同亚单位(α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、π、θ)库的五聚化装配物，所述不同的亚单位库形成神经递质γ-氨基丁酸(GABA)门控的Cl-可透过的通道。不同的药理学效应，包括焦虑症、癫痫症、失眠症、前驱麻醉镇静和肌松弛由不同的GABA
A
亚
C(O)NR(CR2)
0-3
R、-(CR2)
0-3-C(O)NR(CR2)
0-3
OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)
0-3
NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR)；
[0032]R3不存在或选自：
[0033]卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)
1-3
R、-(CR2)
1-3-OR、-(CR2)
0-3-C(O)NR(CR2)
0-3
R、-(CR2)
0-3-C(O)NR(CR2)
0-3
OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)
0-3
NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR)；
[0034]R6各自独立地是
–
H或-(C1-C6)烷基；
[0035]R7各自独立地是
–
H或-(C1-C6)烷基；
[0036]R8各自独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基，其中R8每次出现时独立地被0-5个R
’
取代；
[0037]R
10
各自独立地是-(C3-C10)-环烷基、3-至10-元的杂环基-、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基，其中R
10
每次出现时独立地被0-5个R
’
取代；
[0038]R独立地选自：
[0039]H-,
[0040](C1-C12)-脂族基-,
[0041](C3-C10)-环烷基-,
[0042](C3-C10)
–
环烯基-,
[0043][(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-,
[0044][(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-,
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式IV的化合物：或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合，其中：R2是-OR8、-SR8、-(CH2)
n
OR8、-(CH2)
n
O(CH2)
n
R8和-(CH2)
n
N(R”)R
10
；且其中R2独立地被0-5个R
’
取代；m和n独立地是选自0-4的整数；p是选自2-4的整数；R1、R4和R5每次出现时各自独立地选自：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)
1-3
R、-(CR2)
1-3-OR、-(CR2)
0-3-C(O)NR(CR2)
0-3
R、-(CR2)
0-3-C(O)NR(CR2)
0-3
OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)
0-3
NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR)；R3不存在或选自：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)
1-3
R、-(CR2)
1-3-OR、-(CR2)
0-3-C(O)NR(CR2)
0-3
R、-(CR2)
0-3-C(O)NR(CR2)
0-3
OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)
0-3
NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR)；R6是
–
H或-(C1-C6)烷基；R8各自独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基，其中R8每次出现时独立地被0-5个R
’
取代；R
10
各自独立地是-(C3-C10)-环烷基、3-至10-元的杂环基-、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基，其中R
10
每次出现时独立地被0-5个R
’
取代；R独立地选自：H-,
(C1-C12)-脂族基-,(C3-C10)-环烷基-,(C3-C10)
–
环烯基-,[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-,[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-,[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-,[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-,(C6-C10)-芳基-,(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-,(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-,(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-,3-至10-元的杂环基-,(3-至10-元的杂环基)-(C1-C12)脂族基-,(3-至10-元的杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-,(3-至10-元的杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-,5-至10-元的杂芳基-,(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-,(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-；以及(5-至10-元的杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-；其中所述杂环基具有1-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子，且所述杂芳基具有1-4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子；其中R每次出现时独立地被0-5个R
’
取代；或当两个R基团键合于相同的原子时，这两个R基团与它们所连接的原子一起形成3-至10-元的芳族的或非-芳族的环，其具有0-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子，其中所述环任选地被0-5个R
’
取代，且其中所述环任选地稠合于(C6-C10)芳基、5-至10-元的杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-至10-元的杂环基；其中R
’
每次出现时独立地选自卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2
、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和
–
N(R”)2；其中R”每次出现时独立地选自H、
–
(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-至6-元的杂环基、5-至10-元的杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-或(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-。2.式IV的化合物：
或其可药用盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合，其中：R2是-OR8、-SR8或-(CH2)
n
OR8；m和n独立地是选自0-4的整数；R1、R4和R5每次出现时各自独立地选自：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)
1-3
R、-(CR2)
1-3-OR、-(CR2)
0-3-C(O)NR(CR2)
0-3
R、-(CR2)
0-3-C(O)NR(CR2)
0-3
OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)
0-3
NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR)；R3不存在或选自：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)
1-3
R、-(CR2)
1-3-OR、-(CR2)
0-3-C(O)NR(CR2)
0-3
R、-(CR2)
0-3-C(O)NR(CR2)
0-3
OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)
0-3
NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR)；R6是
–
H或-(C1-C6)烷基；R8各自独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-至10-元的杂芳基，其中R8每次出现时独立地被0-5个R
’
取代；R各自独立地选自：H-,(C1-C12)-脂族基-,(C3-C10)-环烷基-,(C3-C10)
–
环烯基-,[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-,[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-,
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-,[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-,(C6-C10)-芳基-,(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-,(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-,3-至10-元的杂环基-,(3-至10-元的杂环基)-(C1-C12)脂族基-,(3-至10-元的杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-,5-至10-元的杂芳基-,(5-至10-元的杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-，和(5-至10-元的杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-；其中所述杂环基具有1-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子，且所述杂芳基具有1-4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子；其中R每次出现时独立地被0-5个R
’
取代；或当两个R基团键合于相同的原子时，这两个R基团与它们所连接的原子一起形成3-至10-元的芳族的或非-芳族的环，其具有0-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子，其中所述环任选地被0-5个R
’
取代，且其中所述环任选地稠合于(C6-C10)芳基、5-至10-元的杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-至10-元的杂环基；其中R
’
每次出现时独立地选自卤素、-R”、-OR”、...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：艾吉因生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：