用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法技术

本发明专利技术涉及苯并二氮杂环庚三烯衍生物、包含治疗有效量的那些苯并二氮杂环庚三烯衍生物的组合物和在治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害中使用那些衍生物或组合物的方法。具体地，它涉及如本文中所述的含有α5的GABAA受体激动剂(例如，含有α5的GABAA受体正变构调节剂)在有需要或处于其风险中的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的用途，所述受试者包括、但不限于具有年龄相关的认知损害、轻度认知损害(MCI)、遗忘性MCI(aMCI)、年龄相关的记忆损害(AAMI)、年龄有关的认知减退(ARCD)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱症状的AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、与癌症治疗相关的认知损害、精神发育迟缓、帕金森病(PD)、孤独症谱群障碍、脆性X染色体障碍、瑞特综合征、强迫行为和物质成瘾或处于其风险中的受试者。

Benzo two nitrogen heterocyclic heptane three ene derivatives, compositions and methods for the treatment of cognitive impairment

The present invention relates to a compound of benzo two nitrogen heterocyclic heptane three, a compound containing benzo two nitrogen heterocyclic three alkene derivatives, which can treat effective quantities, and a method for the use of those derivatives or compositions in the treatment of cognitive impairment associated with the central nervous system (CNS) barrier. Specifically, it involves the use of the GABAA receptor agonist containing alpha 5, for example, the GABAA receptor positive allosteric modulator containing alpha 5, in the treatment of cognitive impairment associated with the central nervous system (CNS) disorder in subjects with or at its risk, including, but not limited to, age related subjects. Cognitive impairment, mild cognitive impairment (MCI), amnestic MCI (aMCI), age related memory impairment (AAMI), age related cognitive impairment (ARCD), dementia, Alzheimer's disease (AD), AD, posttraumatic stress disorder (PTSD), schizophrenia, bipolar disorder, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and cancer, and cancer. Treatment related cognitive impairment, mental retardation, Parkinson's disease (PD), autism spectrum disorder, fragile X chromosome disorder, riter syndrome, compulsive behavior, and substance addiction or at their risk were treated.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法相关申请本申请要求2015年6月19日提交的美国临时专利申请62/182,336的权益和优先权。前述申请通过引用整体并入本文。专利
本专利技术涉及在需要治疗或处于与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害风险中的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的化合物、组合物和方法。专利技术背景作为衰老的正常后果或作为中枢神经障碍的后果，认知能力可以减退。例如，大部分老龄人会经历认知能力的减退，其超过在正常衰老中典型的认知能力的减退。认知功能的这类年龄相关的丧失在临床上的特征在于记忆、认知、推理和判断的进行性丧失。轻度认知损害(MCI)、年龄相关的记忆损害(AAMI)、年龄相关的认知减退(ARCD)或类似的临床分组是与这类年龄相关的认知功能丧失相关的病症之一。根据一些估计，仅美国就有超过1,600万人患有AAMI(Barker等人，1995)，并且据估计MCI会影响美国的550-700万65岁以上的人(Plassman等人,2008)。认知损害也与其它中枢神经系统(CNS)障碍相关，诸如痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.19 US 62/182,3361.式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：其中：U和由α和β标示的两个碳原子一起形成具有0-2个氮原子的5或6元芳族环；A是C、CR6或N；B和F各自独立地选自C、CR6和N，其中B和F不可都是N；D是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；E是N、NR7、CR6或C(R6)2；W是N、NR7、CR6或C(R6)2；X是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；Y和Z各自独立地选自C、CR6和N，其中Y和Z不可都是N；V是C或CR6，或者当Z是C或CR6时，V是C、CR6或N；其中当由X、Y、Z、V和W形成的环是时，那么R2是-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8和-(CH2)nN(R”)R10；且其中R2独立地被0-5个R’取代；m和n独立地是选自0-4的整数；p是选自2-4的整数；键的每次出现是单键或双键；R1、R2、R4和R5的每次出现各自独立地选自：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR)；R3不存在或选自：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR)；每个R6独立地是-H或-(C1-C6)烷基；每个R7独立地是-H或-(C1-C6)烷基；每个R8独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基，其中R8的每次出现独立地被0-5个R’取代；每个R10独立地是-(C3-C10)-环烷基、3-10元杂环基-、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基，其中R10的每次出现独立地被0-5个R’取代；每个R独立地选自：H-，(C1-C12)-脂族基-，(C3-C10)-环烷基-，(C3-C10)-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-，[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-，[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-，[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-，(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-，(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，3-10元杂环基-，(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-，(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-，(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，5-10元杂芳基-，(5-10元杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-，(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-；和(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-；其中所述杂环基具有1-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子，且所述杂芳基具有1-4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子；其中R的每次出现独立地被0-5个R’取代；或当两个R基团结合至相同原子时，所述两个R基团可以与它们所结合的原子一起形成具有0-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子的3-10元芳族或非芳族环，其中所述环任选地被0-5个R’取代，且其中所述环任选地与(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C3-C10)环烷基或3-10元杂环基稠合；其中R’的每次出现独立地选自卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；其中R”的每次出现独立地选自H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-脂族、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-，其中R”的每次出现独立地被0-3个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2，其中Ro的每次出现独立地选自：-(C1-C6)-脂族基、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基-。2.式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：其中：m是0-3；每个R1独立地选自：卤素、-H、-(C1-C6)烷基、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-NO2、-CN、-CF3和-OCF3，其中R1独立地被0-5个R’取代；R2选自：-H、卤素、-(C1-C6)烷基、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)O((C1-C6)烷基)、-C(O)NR2、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C12)脂族基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)脂族基-、(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-、(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-、(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-和(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，其中R2独立地被0-5个R’取代；R3选自：-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-C≡CH、-CN、卤素、-SO2((C6-C10)-芳基)、-SO2((C1-C6)烷基)、-C(O)N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环基，其中R3独立地被0-5个R’取代；R4和R5各自独立地选自-H、卤素和-(C1-C6)烷基；R6选自-H和-(C1-C6)烷基；每个R独立地选自：H-，(C1-C12)-脂族基-，(C3-C10)-环烷基-，(C3-C10)-环烯基-，[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-，[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-，[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-，[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-，(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-，(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·梅科嫩，J·A·布特拉，黄建星，
申请(专利权)人：艾吉因生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US