用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法技术

本发明专利技术涉及苯并二氮杂环庚三烯衍生物、包含治疗有效量的那些苯并二氮杂环庚三烯衍生物的组合物和在治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害中使用那些衍生物或组合物的方法。具体地，它涉及如本文中所述的含有α5的GABA

【技术实现步骤摘要】
用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法本申请是申请日为2016年6月17日、申请号为201680042224.6、专利技术名称为“用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2015年6月19日提交的美国临时专利申请62/182,336的权益和优先权。前述申请通过引用整体并入本文。政府资助的声明本专利技术在由美国国立卫生研究院(NIH)和特别是其国立老年研究所(NIA)部门(即一个美国政府机构)授予的基金No.U01AG041140下经政府资助获得。美国政府具有所述专利技术的某些权益。专利
本专利技术涉及在需要治疗或处于与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害风险中的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害的化合物、组合物和方法。专利技术背景作为衰老的正常后果或作为中枢神经障碍的后果，认知能力可以减退。例如，大部分老龄人会经历认知能力的减退，其超过在正常衰老中典型的认知能力的减退。认知功能的这类年龄相关的丧失在临床上的特征在于记忆、认知、推理和判断的进行性丧失。轻度认知损害(MCI)、年龄相关的记忆损害(AAMI)、年龄相关的认知减退(ARCD)或类似的临床分组是与这类年龄相关的认知功能丧失相关的病症之一。根据一些估计，仅美国就有超过1,600万人患有AAMI(Barker等人，1995)，并且据估计MCI会影响美国的550-700万65岁以上的人(Plassman等人,2008)。认知损害也与其它中枢神经系统(CNS)障碍相关，诸如痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱症状的AD(prodromalAD)、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相型障碍(特别是躁狂症)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、与癌症治疗相关的认知损害、精神发育迟缓、帕金森病(PD)、孤独症谱群障碍(autismspectrumdisorder)、脆性X染色体障碍、瑞特综合征、强迫行为和物质成瘾。因此，存在对有效治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害和改善诊断为患有例如年龄相关的认知损害、MCI、遗忘性MCI、AAMI、ARCD、痴呆、AD、前驱症状的AD、PTSD、精神分裂症或双相型障碍(特别是躁狂症)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、与癌症治疗相关的认知损害、精神发育迟缓、帕金森病(PD)、孤独症谱群障碍、脆性X染色体障碍、瑞特综合征、强迫行为和物质成瘾和伴认知损害的类似中枢神经系统(CNS)障碍或处于发展它们的风险中的患者的认知功能的需要。GABAA受体(GABAAR)是来自不同亚基(α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、π、θ)库的五聚体装配物，所述不同亚基形成由神经递质γ-氨基丁酸(GABA)门控的Cl-可透过的通道。不同的药理学效应(包括焦虑症、癫痫症、失眠症、前驱麻醉镇静和肌松弛)由不同的GABAA亚型介导。各种研究已经证明，减少的GABA信号传递与具有认知损害的不同CNS障碍相关。具体地，在哺乳动物脑中相对稀少的含有α5的GABAAR在改变学习和记忆中起作用。在先的研究证明，随着年龄相关的认知衰退，大鼠中GABAA受体的α5亚基的海马表达减少(参见国际专利公开WO2007/019312)。这样的结果提示，含有α5的GABAAR功能的上调可有效地治疗与所述CNS障碍相关的认知损害。因此，存在对可用于治疗与所述CNS障碍相关的认知损害的治疗制剂的含有α5的GABAAR的正变构调节剂的需要。
技术实现思路
本专利技术通过提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合解决了上述需要:其中：U和由α和β标示的两个碳原子一起形成具有0-2个氮原子的5或6元芳族环；A是C、CR6或N；B和F各自独立地选自C、CR6和N，其中B和F不可都是N；D是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；E是N、NR7、CR6或C(R6)2；W是N、NR7、CR6或C(R6)2；X是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；Y和Z各自独立地选自C、CR6和N，其中Y和Z不可都是N；V是C或CR6，或者当Z是C或CR6时，V是C、CR6或N；其中当由X、Y、Z、V和W形成的环是时，那么R2是-OR8、-SR8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nO(CH2)nR8、-(CH2)pR8和-(CH2)nN(R”)R10；且其中R2独立地被0-5个R’取代；m和n独立地是选自0-4的整数；p是选自2-4的整数；键的每次出现是单键或双键；R1、R2、R4和R5的每次出现各自独立地选自：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR)；R3不存在或选自：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式IV的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、zusammen(Z)异构体、entgegen(E)异构体或互变异构体或任意前述的组合：/n

【技术特征摘要】
20150619 US 62/182,3361.式IV的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、zusammen(Z)异构体、entgegen(E)异构体或互变异构体或任意前述的组合：



其中：
R2选自-SR8、-(CH2)nOR8和-(CH2)nO(CH2)nR8；且其中R2独立地被0-5个R’取代；
m和n独立地是选自0-4的整数；
R1、R4和R5的每次出现各自独立地选自：卤素、-R、-OR、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR)；
R3选自：
-R、-OR、-SiR3、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-(CR2)1-3R、-(CR2)1-3-OR、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R、-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CR2)0-3NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR)；
R6独立地是-H或-(C1-C6)烷基；
R8独立地是-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)-环烷基、(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基，其中R8的每次出现独立地被0-5个R’取代；
其中R’的每次出现独立地选自卤素、-R”、-OR”、氧代、-CH2OR”、-CH2NR”2、-C(O)N(R”)2、-C(O)OR”、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(R”)2；
每个R独立地选自：
(C1-C12)-脂族基-，
(C3-C10)-环烷基-，
(C3-C10)-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-，
(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
3-10元杂环基-，
(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-，
(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-，
5-10元杂芳基-，
(5-10元杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-，
(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-；和
(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-；
其中R的每次出现独立地被1-5个R”取代；
其中R”的每次出现独立地选自-(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-、(C6-C10)-芳基-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-或(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-；
其中R”的每次出现独立地被1-3个取代基取代，所述取代基选自：卤素、-Ro、-ORo、氧代、-CH2ORo、-CH2N(Ro)2、-C(O)N(Ro)2、-C(O)ORo、-NO2、-NCS、-CN、-CF3、-OCF3和-N(Ro)2；
其中Ro的每次出现独立地选自：-(C1-C6)-脂族基、(C3-C6)-环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基-；且
其中所述杂环基具有1-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子，且所述杂芳基具有1-4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子。


2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、zusammen(Z)异构体、entgegen(E)异构体或互变异构体或任意前述的组合，其中R3选自：-R、-OR、-N(R)2、-(CR2)1-3R、-C(O)R或-C(O)C(O)R。


3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、zusammen(Z)异构体、entgegen(E)异构体或互变异构体或任意前述的组合，其中R3是-R。


4.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、zusammen(Z)异构体、entgegen(E)异构体或互变异构体或任意前述的组合，其中R3是-OR。


5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、zusammen(Z)异构体、entgegen(E)异构体或互变异构体或任意前述的组合，其中R的每次出现独立地选自(C1-C12)脂族基、(C6-C10)-芳基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-、3-10元杂环基-、(3-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·梅科嫩，J·A·布特拉，黄建星，
申请(专利权)人：艾吉因生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US