用于治疗认知损害的苯二氮衍生物、组合物和方法技术

本发明专利技术涉及苯二氮衍生物、包含治疗有效量的那些衍生物的组合物和在治疗与CNS障碍相关的认知损害中使用那些衍生物或组合物的方法。本发明专利技术还涉及含α5的GABA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗认知损害的苯二氮衍生物、组合物和方法
[0001]政府支持声明
[0002]本专利技术是在由美国政府的机构
‑
美国国立卫生研究院(NIH)，并且具体地其国家老龄研究所(NIA)部门所授予的第U01AG041140号资助、第UH2NS101856号资助和第UH3NS101856号资助的政府支持下完成的。美国政府拥有本专利技术的某些权利。
[0003]相关申请
[0004]本申请要求来自于2019年12月19日提交的美国临时申请62/950,886的权益和优先权，其通过引用以其整体并入本文。
专利

[0005]本专利技术涉及用于在有需要的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害、与脑癌相关的认知损害以及脑癌的化合物、组合物和方法。
[0006]专利技术背景
[0007]认知能力可以作为衰老的正常结果或作为中枢神经障碍的结果而下降。
[0008]例如，相当大的老年人群体经历超过正常衰老中典型的认知能力下降。这样的年龄相关的认知功能丧失在临床上的特征在于记忆、认知、推理和判断的进行性丧失。轻度认知损害(MCI)、年龄相关的记忆损害(AAMI)、年龄相关的认知下降(ARCD)或类似的临床分组属于与这样的年龄相关的认知功能丧失相关的那些。根据一些估计，仅在美国就有超过1600万人患有AAMI(Barker等人，1995)，并且估计MCI在美国影响550万
‑
700万超过65岁的人(Plassman等人，2008)。
[0009]认知损害还与其他中枢神经系统(CNS)障碍相关，如痴呆、阿尔茨海默病(AD)、前驱性AD、创伤后应激障碍(PTSD)、精神分裂症、双相障碍(特别是躁狂症)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、与癌症治疗相关的认知损害、精神发育迟缓、帕金森氏病(PD)、自闭症谱系障碍、脆性X障碍、雷特(Rett)综合征、强迫行为和物质成瘾。
[0010]因此，需要有效治疗与中枢神经系统(CNS)障碍相关的认知损害并且改善诊断为例如年龄相关的认知损害、MCI、遗忘型MCI、AAMI、ARCD、痴呆、AD、前驱性AD、PTSD、精神分裂症或双相障碍(特别是躁狂症)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、与癌症治疗相关的认知损害、精神发育迟缓、帕金森氏病(PD)、自闭症谱系障碍、脆性X障碍、雷特综合征、强迫行为以及物质成瘾和伴有认知损害的类似的中枢神经系统(CNS)障碍或处于患上它们的风险中的患者的认知功能。
[0011]GABA
A
受体(GABA
A R)是来自形成由神经递质γ
‑
氨基丁酸(GABA)门控的Cl
‑
可渗透通道的不同亚基(α1
‑
6、β1
‑
3、γ1
‑
3、δ、ε、π、θ)的库的五聚体组装体。各种药理学作用，包括焦虑性障碍、癫痫、失眠、麻醉前镇静和肌肉松弛，由不同的GABA
A
亚型介导。
[0012]各种研究已经证明减少的GABA信号传导与伴有认知损害的各种CNS障碍有关。特别地，在哺乳动物脑中相对稀疏的含α5的GABA
A
R在改变学习和记忆中起作用。先前的研究证明，在患有年龄相关的认知下降的大鼠中，GABA
A
受体的α5亚基的海马表达减少(参见国际专利公开WO 2007/019312)。这样的结果表明含α5的GABA
A R功能的上调可以有效治疗与
所述CNS障碍相关的认知损害。
[0013]因此，需要含α5的GABA
A R的正向变构调节剂，其可用于治疗与所述CNS障碍相关的认知损害的治疗制剂。
[0014]专利技术概述
[0015]本专利技术通过提供一种式V
‑
a的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合解决上述需要：
[0016][0017]其中：
[0018]U和由α和β表示的两个碳原子一起形成具有0
‑
2个氮原子的5元或6元芳族环；
[0019]A是C、CR6或N；
[0020]B和F各自独立地选自C、CR6和N，其中B和F不能都是N；
[0021]D是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；
[0022]E是N、NR7、CR6或C(R6)2；
[0023]W是N、NR7、CR6或C(R6)2；
[0024]X是N、NR7、O、CR6或C(R6)2；
[0025]Y和Z各自独立地选自C、CR6和N，其中Y和Z不能都是N；
[0026]V是C或CR6，
[0027]或者当Z是C或CR6时，V是C、CR6或N；
[0028]其中当环由X、Y、Z、V所形成并且W是时，则R2是
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
(CH2)
n
OR8、
‑
(CH2)
n
O(CH2)
n
R8、
‑
(CH2)
p
R8和
‑
(CH2)
n
N(R”)R
10
；和
[0029]其中R2独立地被0
‑
5个R
’
取代；
[0030]m和n独立地是选自0
‑
4的整数；
[0031]p是选自2
‑
4的整数；
[0032]键每次出现时是单键或双键；
[0033]R1、R2、R4和R5每次出现时独立地选自：
[0034]卤素、
‑
R、
‑
OR、
‑
NO2、
‑
NCS、
‑
CN、
‑
CF2H、
‑
CF3、
‑
OCF2H
‑
OCF3、
‑
SiR3、
‑
N(R)2、
‑
SR、
‑
SOR、
‑
SO2R、
‑
SO2N(R)2、
‑
SO3R、
‑
(CR2)1‑3R、
‑
(CR2)1‑3‑
OR、
‑
(CR2)1‑3‑
O(CR2)1‑3‑
R、
‑
(CR2)0‑3‑
C(O)NR(CR2)0‑3R、
‑
(CR2)0‑3‑
C(O)NR(CR2)0‑3OR、
‑
C(O)R、
‑
C(O)C(O)R、
‑
C(O)CH2C(O)R、
‑
C(S)
R、
‑
C(S)OR、
‑
C(O)OR、
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式A的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合：其中：Y和Z各自独立地选自C和N，其中Y和Z不能都是N；键每次出现时是单键或双键；每个R1独立地是卤素、
‑
OH或
‑
O(C1
‑
C6)烷基；每个R2是
‑
H、
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
(CH2)
n
OR8、
‑
(CH2)
n
SR8；每个R9是
‑
H、(C6
‑
C12)芳基或5元至10元杂芳基，其中每个R9被0
‑
5个R
11
取代；R
11
每次出现时独立地选自
‑
卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
OCF3、OCHF2、
‑
O
‑
(C1
‑
C6)烷基、
‑
CN、
‑
SCH3‑
(C6
‑
C10)芳基和
‑
(C1
‑
C6)烷基；和m和n独立地是选自0
‑
4的整数。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合，其中：每个R1是卤素或
‑
OMe；每个R2是
‑
H或
‑
CH2OMe；每个R9是是其中每个R9被0
‑
5个R
11
取代；和R
11
每次出现时独立地选自
‑
卤素、
‑
CF3、
‑
OH、
‑
OCF3、OCHF2或
‑
OMe。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合，其中所述化合物具有根据式B的结构：
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合，其中所述化合物具有根据式C的结构：5.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合。6.一种药物组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：艾吉因生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：