【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物,组合物和方法政府支持声明本专利技术在政府支持下完成,其基金号U01AG041140和基金号UH2NS101856是美国政府机构NationalInstitutesofHealth(NIH)和尤其是其NationalInstituteonAging(NIA)部门拨款的。美国政府对本专利技术具有一定权利。相关申请本申请要求2016年12月19日提交的美国临时申请62/436,272和2017年12月19日提交的国际申请PCT/US17/67448的权益和优先权,通过援引将两者全部并入本文。专利
本专利技术涉及化合物、组合物和方法,其用于在有需要的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍有关的认知损害,与脑癌有关的认知损害,和脑癌。专利技术背景作为衰老的正常后果或作为中枢神经障碍的后果,认知能力可以减退。例如,大部分老龄人会经历认知能力的减退,其超过在正常衰老中典型的认知能力的减退。认知功能的这类年龄相关的丧失在临床上的特征在于记忆,认知,推理和判断的进行性丧失。轻度认知损害(MCI),年龄相关的记忆损害(AAMI),年龄相关的认知减退(ARCD)或类似的临床分组是与这类年龄相关的认知功能丧失相关的病症之一。根据一些估计,仅美国就有超过1,600万人患有AAMI(Barker等人,1995),并且据估计MCI会影响美国的550-700万65岁以上的人(Plassman等人,2008)。认知损害也与其它中枢神经系统(CNS)障碍相关,诸如痴呆,阿尔茨海默病(AD),前驱症状的AD(prodromalAD),创伤后应激 ...
【技术保护点】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐,水合物,溶剂化物,多晶型物,异构体或组合:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其药学上可接受的盐,水合物,溶剂化物,多晶型物,异构体或组合:其中:U和由α和β标示的两个碳原子一起形成具有0-2个氮原子的5或6元芳族环;A是C,CR6或N;B和F各自独立地选自C,CR6和N,其中B和F不可都是N;D是N,NR7,O,CR6或C(R6)2;E是N,NR7,CR6或C(R6)2;W是N,NR7,CR6或C(R6)2;X是N,NR7,O,CR6或C(R6)2;Y和Z各自独立地选自C,CR6和N,其中Y和Z不可都是N;V是C或CR6,或者当Z是C或CR6时,V是C,CR6或N;其中当由X,Y,Z,V和W形成的环是时,那么R2是-OR8,-SR8,-(CH2)nOR8,-(CH2)nO(CH2)nR8,-(CH2)pR8和-(CH2)nN(R”)R10;且其中R2独立地被0-5个R’取代;m和n独立地是选自0-4的整数;p是选自2-4的整数;键的每次出现是单键或双键;R1,R2,R4和R5的每次出现各自独立地选自:卤素,-R,-OR,-NO2,-NCS,-CN,-CF3,-OCF3,-SiR3,-N(R)2,-SR,-SOR,-SO2R,-SO2N(R)2,-SO3R,-(CR2)1-3R,-(CR2)1-3-OR,-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R,-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR,-C(O)R,-C(O)C(O)R,-C(O)CH2C(O)R,-C(S)R,-C(S)OR,-C(O)OR,-C(O)C(O)OR,-C(O)C(O)N(R)2,-OC(O)R,-C(O)N(R)2,-OC(O)N(R)2,-C(S)N(R)2,-(CR2)0-3NHC(O)R,-N(R)N(R)COR,-N(R)N(R)C(O)OR,-N(R)N(R)CON(R)2,-N(R)SO2R,-N(R)SO2N(R)2,-N(R)C(O)OR,-N(R)C(O)R,-N(R)C(S)R,-N(R)C(O)N(R)2,-N(R)C(S)N(R)2,-N(COR)COR,-N(OR)R,-C(=NH)N(R)2,-C(O)N(OR)R,-C(=NOR)R,-OP(O)(OR)2,-P(O)(R)2,-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR);R3不存在或选自:卤素,-R,-OR,-NO2,-NCS,-CN,-CF3,-OCF3,-SiR3,-N(R)2,-SR,-SOR,-SO2R,-SO2N(R)2,-SO3R,-(CR2)1-3R,-(CR2)1-3-OR,-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R,-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR,-C(O)R,-C(O)C(O)R,-C(O)CH2C(O)R,-C(S)R,-C(S)OR,-C(O)OR,-C(O)C(O)OR,-C(O)C(O)N(R)2,-OC(O)R,-C(O)N(R)2,-OC(O)N(R)2,-C(S)N(R)2,-(CR2)0-3NHC(O)R,-N(R)N(R)COR,-N(R)N(R)C(O)OR,-N(R)N(R)CON(R)2,-N(R)SO2R,-N(R)SO2N(R)2,-N(R)C(O)OR,-N(R)C(O)R,-N(R)C(S)R,-N(R)C(O)N(R)2,-N(R)C(S)N(R)2,-N(COR)COR,-N(OR)R,-C(=NH)N(R)2,-C(O)N(OR)R,-C(=NOR)R,-OP(O)(OR)2,-P(O)(R)2,-P(O)(OR)2和-P(O)(H)(OR);每个R6独立地是-H或-(C1-C6)烷基;每个R7独立地是-H或-(C1-C6)烷基;每个R8独立地是-(C1-C6)烷基,-(C3-C10)-环烷基,(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基,其中R8的每次出现独立地被0-5个R’取代;每个R10独立地是-(C3-C10)-环烷基,3-10元杂环基-,(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基,其中R10的每次出现独立地被0-5个R’取代;每个R独立地选自:H-,(C1-C12)-脂族基-,(C3-C10)-环烷基-,(C3-C10)-环烯基-,[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-,[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C12)-脂族基-,[(C3-C10)-环烷基]-O-(C1-C12)-脂族基-,[(C3-C10)-环烯基]-O-(C1-C12)-脂族基-,(C6-C10)-芳基-,(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-,(C6-C10)-芳基-O-(C1-C12)脂族基-,(C6-C10)-芳基-N(R”)-(C1-C12)脂族基-,3-10元杂环基-,(3-10元杂环基)-(C1-C12)脂族基-,(3-10元杂环基)-O-(C1-C12)脂族基-,(3-10元杂环基)-N(R”)-(C1-C12)脂族基-,5-10元杂芳基-,(5-10元杂芳基)-(C1-C12)-脂族基-,(5-10元杂芳基)-O-(C1-C12)-脂族基-;和(5-10元杂芳基)-N(R”)-(C1-C12)-脂族基-;其中所述杂环基具有1-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子,且所述杂芳基具有1-4个独立地选自N、NH、O和S的杂原子;其中R的每次出现独立地被0-5个R’取代;或当两个R基团结合至相同原子时,所述两个R基团可以与它们所结合的原子一起形成具有0-4个独立地选自N、NH、O、S、SO和SO2的杂原子的3-10元芳族或非芳族环,其中所述环任选地被0-5个R’取代,且其中所述环任选地与(C6-C10)芳基,5-10元杂芳基,(C3-C10)环烷基或3-10元杂环基稠合;其中R’的每次出现独立地选自卤素,-R”,-OR”,氧代,-CH2OR”,-CH2NR”2,-C(O)N(R”)2,-C(O)OR”,-NO2,-NCS,-CN,-CF3,-OCF3和-N(R”)2;其中R”的每次出现独立地选自H,-(C1-C6)-烷基,-(C1-C6)-脂族基,(C3-C6)-环烷基,3-6元杂环基,5-10元杂芳基-,(C6-C10)-芳基-,(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-,(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-,(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-,其中R”的每次出现独立地被0-3个取代基取代,所述取代基选自:卤素,-Ro,-ORo,氧代,-CH2ORo,-CH2N(Ro)2,-C(O)N(Ro)2,-C(O)ORo,-NO2,-NCS,-CN,-CF3,-OCF3和-N(Ro)2,其中Ro的每次出现独立地选自:-(C1-C6)-脂族基,(C3-C6)-环烷基,3-6元杂环基,5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基-。2.式II化合物:或其药学上可接受的盐,水合物,溶剂化物,多晶型物,异构体或组合,其中:m是0-3;每个R1独立地选自:-Cl,-F,-OMe,和-C≡CH;R2是卤素,-(CR2)1-3-OR,或-(CR2)1-3-O(CR2)1-3-R,其中R的每次出现独立地选自-H,-(C1-C6)烷基,(C6-C10)-芳基-,或5-10元杂芳基-和(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基-,和其中R的每次出现独立地被0-5个R’取代;R3选自:-CN,-C≡CH,-C≡C-(C1-C6)烷基,-C≡C-苯基,-COOMe,-COOEt,-(C1-C6)烷基,其中R3被0-5个R’取代;R4和R5的每次出现独立地是-H或-(C1-C6)烷基;每个R6独立地是-H或-(C1-C6)烷基;其中R’的每次出现独立地选自卤素,-R”,-OR”,氧代,-CH2OR”,-CH2NR”2,-C(O)N(R”)2,-C(O)OR”,-NO2,-NCS,-CN,-CF3,-OCF3和-N(R”)2;其中R”的每次出现独立地选自H,-(C1-C6)-烷基,-(C1-C6)-脂族基,(C3-C6)-环烷基,3-6元杂环基,5-10元杂芳基-,(C6-C10)-芳基-,(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-,(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-,(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-,或(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-,其中R”的每次出现独立地被0-5个取代基取代,所述取代基选自:卤素,-Ro,-ORo,氧代,-CH2ORo,-CH2N(Ro)2,-C(O)N(Ro)2,-C(O)ORo,-NO2,-NCS,-CN,-CF3,-OCF3和-N(Ro)2,其中Ro的每次出现独立地选自:-(C1-C6)-脂族基,(C3-C6)-环烷基,3-6元杂环基,5-10元杂芳基-,和(C6-C10)-芳基-。3.式IV化合物:或其药学上可接受的盐,水合物,溶剂化物,多晶型物,异构体或组合,其中:m是0-3;每个R1独立地选自:-Cl,-F,-OMe,和-C≡CH;R2是-(CH2)nOR8或-(CH2)nO(CH2)nR8,其中R8的每次出现独立地是-(C1-C6)烷基,(C6-C10)-芳基或5-10元杂芳基-,和其中R2独立地被0-5个R’取代;R3选自:-CN,-C≡CH,-C≡C-(C1-C6)烷基,-C≡C-苯基,-COOMe,-COOEt,-(C1-C6)烷基,其中R3被0-5个R’取代;R4和R5的每次出现独立地是-H或-(C1-C6)烷基;每个R6独立地是-H或-(C1-C6)烷基;其中R’的每次出现独立地选自卤素,-R”,-OR”,氧代,-CH2OR”,-CH2NR”2,-C(O)N(R”)2,-C(O)OR”,-NO2,-NCS,-CN,-CF3,-OCF3和-N(R”)2;其中R”的每次出现独立地选自H,-(C1-C6)-烷基,-(C1-C6)-脂族基,(C3-C6)-环烷基,3-6元杂环基,5-10元杂芳基-,(C6-C10)-芳基-,(5-10元杂芳基)-(C1-C6)-烷基-,(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基-,(5-10元杂芳基)-O-(C1-C6)-烷基-,和(C6-C10)-芳基-O-(C1-C6)-烷基-,其中R”的每次出现独立地被0-5个Rt取代,所述Rt独立地选自:卤素,-Ro,-ORo,氧代,-CH2ORo,-CH2N(Ro)2,-C(O)N(Ro)2,-C(O)ORo,-NO2,-NCS,-CN,-CF3,-OCF3和-N(Ro)2,其中Ro的每次出现独立地选自:-(C1-C6)-脂族基,(C3-C6)-环烷基,3-6元杂环基,5-10元杂芳基-,和(C6-C10)-芳基-。4.化合物或其药学上可接受的盐,水合物,溶剂化物,多晶型物,异构体或组合,所述化合物选自:5.药物组合物,其包含治疗有效量的根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,水合物,溶剂化物,多晶型物,异构体或组合;和可接受的载体,辅助剂或媒介物。6.根据权利要求5所述的药物组合物,其中所述组合物还包含第二种治疗剂。7.根据权利要求6所述的药物组合物,其中所述第二种治疗剂选自抗精神病药,美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE-I)。8.根据权利要求6所述的药物组合物,其中所述第二种治疗剂是抗精神病药,所述抗精神病药选自阿立哌唑,奥氮平和齐拉西酮及其药学上可接受的盐,水合物,溶剂化物和多晶型物。9.根据权利要求6所述的药物组合物,其中所述第二种治疗剂是美金刚,其药学上可接受的盐,水合物,溶剂化物或多晶型物。10.根据权利要求6所述的药物组合物,其中所述第二种治疗剂是AChE-I,所述AChE-I选自多奈哌齐,加兰他敏和利凡斯的明及其药学上可接受的盐,水合物,溶剂化物和多晶型物。11.在有此需要的受试者中治疗与中枢神经系统(CNS)障碍有关的认知损害的方法,所述方法包括下述步骤:施用根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物或根据权利要求5-10中的任一项所述的药物组合物。12.根据权利要求11所述的方法,其中所述CNS障碍是年龄相关的认知损害。13.根据权利要求12所述的方法,其中所述年龄相关的认知损害是轻度认知损害(MCI)。14.根据权利要求13所述的方法,其中所述轻度认知损害是遗忘性轻度认知损害(AMCI)。15.根据权利要求11所述的方法,其中所述CNS障碍是痴呆。16.根据权利要求15所述的方法,其中所述痴呆是阿尔茨海默病。17.根据权利要求11所述的方法,其中所述CNS障碍是精神分裂症或双相型障碍。18.根据权利要求11所述的方法,其中所述CNS障碍是肌萎缩性侧索硬化(ALS)。19.根据权利要求11所述的方法,其中所述CNS障碍是创伤后应激障碍(PTSD)。20.根据权利要求11所述的方法,其中所述CNS障碍与癌症治疗有关。21.根据权利要求11所述的方法,其中所述CNS障碍是精神发育迟缓。22.根据权利要求11所述的方法,其中所述CNS障碍是帕金森病(PD)。23.根据权利要求11所述的方法,其中所述CNS障碍是孤独症。24.根据权利要求11所述的方法,其中所述CNS障碍是强迫行为。25.根据权利要求11所述的方法,其中所述CNS障碍是物质成瘾。26.在有需要的受试者中治疗脑癌的方法,所述方法包括下述步骤:施用根据权利要求1-4中任一项的化合物或根据权利要求5-10中任一项的药物组合物。27.在有需要的受试者中治疗与脑癌有关的认知损害的方法,所述方法包括下述步骤:施用根据权利要求1-4中任一项的化合物或根据权利要求5-10中任一项的药物组合物。28.权利要求26或27的方法,其中所述化合物选自:或其药学上可接受的盐,水合物,溶剂化物,多晶型物,异构体或组合。29.权利要求26或27的方法,其中所述脑癌是成神经管细胞瘤。30.权利要求28的方法,其中所述脑癌是成神经管细胞瘤。31.式V化合物:或其药学上可接受的盐,水合物,溶剂化物,多晶型物,异构体或组合,其中:U和由α和β标示的两个碳原子一起形成具有0-2个氮原子的5或6元芳族环;A是C,CR6或N;B和F各自独立地选自C,CR6和N,其中B和F不可都是N;D是N,NR7,O,CR6或C(R6)2;E是N,NR7,CR6或C(R6)2;W是N,NR7,CR6或C(R6)2;X是N,NR7,O,CR6或C(R6)2;Y和Z各自独立地选自C,CR6和N,其中Y和Z不可都是N;V是C或CR6,或者当Z是C或CR6时,V是C,CR6或N;其中当由X,Y,Z,V和W形成的环是时,那么R2是-OR8,-SR8,-(CH2)nOR8,-(CH2)nO(CH2)nR8,-(CH2)pR8和-(CH2)nN(R”)R10;且其中R2独立地被0-5个R’取代;m和n独立地是选自0-4的整数;p是选自2-4的整数;键的每次出现是单键或双键;R1,R2,R4和R5的每次出现各自独立地选自:卤素,-R,-OR,-NO2,-NCS,-CN,-CF3,-OCF3,-SiR3,-N(R)2,-SR,-SOR,-SO2R,-SO2N(R)2,-SO3R,-(CR2)1-3R,-(CR2)1-3-OR,-(CR2)1-3-O(CR2)1-3-R,-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R,-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR,-C(O)R,-C(O)C(O)R,-C(O)CH2C(O)R,-C(S)R,-C(S)OR,-C(O)OR,-C(O)C(O)OR,-C(O)C(O)N(R)2,-OC(O)R,-C(O)N(R)2,-OC(O)N(R)2,-C(S)N(R)2,-(CR2)0-3NHC(O)R,-N(R)N(R)COR,-N(R)N(R)C(O)OR,-N(R)N(R)CON(R)2,-N(R)SO2R,-N(R)SO2N(R)2,-N(R)C(O)OR,-N(R)C(O)R,-N(R)C(S)R,-N(R)C(O)N(R)2,-N(R)C(S)N(R)2,-N(COR)COR,-N(OR)R,-C(=NH)N(R)2,-C(O)N(OR)R,-C(=NOR)R,-OP(O)(OR)2,-P(O)(R)2,-P(O)(OR)2,-P(O)(H)(OR),C≡C-R8,CH2CF3,和CHF3;R8的每次出现是-H,-(C1-C6)烷基,-(C3-C6)环烷基,-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基,-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基,-(C6-C10)芳基,-5-10元杂芳基,或-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基;其中除了-H和-(C1-C6)烷基以外的每个R8独立地被-卤素,-(C1-C6)烷基,-CF3,-OCF3或O-(C1-C6)烷基中的0-5个取代;R3不存在或选自:卤素,-R,-OR,-NO2,-NCS,-CN,-CF3,-OCF3,-SiR3,-N(R)2,-SR,-SOR,-SO2R,-SO2N(R)2,-SO3R,-(CR2)1-3R,-(CR2)1-3-OR,-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R,-(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR,-C(O)R,-C(O)C(O)R,-C(O)CH2C(O)R,-C(S)R,-C(S)OR,-C(O)OR,-C(O)C(O)OR,-C(O)C(O)N(R)2,-OC(O)R,-C(O)N(R)2,-OC(O)N(R)2,-C(S)N(R)2,-(CR2)0-3NHC(O)R,-N(R)N(R)COR,-N(R)N(R)C(O)OR,-N(R)N(R)CON(R)2,-N(R)SO2R,-N(R)SO2N(R)2,-N(R)C(O)OR,-N(R)C(O)R,-N(R)C(S)R,-N(R)C(O)N(R)2,-N(R)C(S)N(R)2,-N(COR)COR,-N(OR)R,-C(=NH)N(R)2,-C(O)N(OR)R,-C(=NOR)R,-OP(O)(OR)2,-P(O)(R)2,-P(O)(OR)2,-P(O)(H)(OR),C≡C-R9,COOMe,COOEt,-(C1-C6)烷基-C≡C-R10,CH2-OR10,和CH2-O-CH2-R10;其中每个R9选自-H,-(C1-C6)烷基,-(C6-C10)芳基,-5-10元杂芳基,-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基,-(C1-C6)烷基-5-10元杂芳基,-(C3-C6)环烷基,-(C1-C6)烷基-(C3-C6)环烷基,-C(O)-(C6-C10)芳基,其中每个R9独立地被0-5个R11取代;其中R11的每次出现独立地选自-卤素,-CF3,-OCF3,-OMe,-(C6-C10)芳基,-(C1-C6)烷基,和-5-10元杂芳基,其中R10选自-H,-(C1-C6)烷基,-(C6-C10)芳基,-5-10元杂芳基,-(C3-C6)环烷基,-CH2-(C3-C6)环烷基,-CH2-(C6-C10)芳基,和-CH2-5-10-元杂芳基,其中每个R10独立地被0-5个R’取代;其中R7选自-(C1-C6)烷基,-(C3-C6)环烷基,-5-10元杂芳基,-(C6-C10)芳基,-(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基,和-5-10元杂芳基-(C1-C6)烷基,和-5-10元杂芳基,其中每个R7独立地被0-5个R’取代;每个R6独立地是-H或-(C1-C6)烷基;每个R7独立地是-H或-(C1-C6)烷基;每个R8独立地是-(C1-C6)烷基,-(C3-C10)-环烷基,(C6-C10)-芳基,或5-10元杂芳基,其中R8的每次出现独立地被0-5个R’取代;每个R10独立地是-(C3-C10)-环烷基,3-10元杂环基-,(C6-C10)-芳基,或5-10元杂芳基,其中R10的每次出现独立地被0-5个R’取代;每个R独立地选自:H-,(C1-C12)-脂族基-,(C3-C10)-环烷基-,(C3-C10)-环烯基-,[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-脂族基-,[(C3-C10)-环烯基]-(C1-C1...
【专利技术属性】
技术研发人员:B·梅科嫩,J·A·布特拉,黄建星,
申请(专利权)人:艾吉因生物股份有限公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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