盐晶体制造技术

本发明专利技术涉及盐晶体，特别涉及(6aR,9aS)‑5,6a,7,8,9,9a‑六氢‑5‑甲基‑3‑(苯基氨基)‑2‑((4‑(6‑氟吡啶‑2‑基)苯基)甲基)‑环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2‑a]吡唑并[4,3‑e]嘧啶‑4(2H)‑酮的酸加成盐和盐晶体，包含其的组合物以及制备和使用所述盐和晶体的方法。

【技术实现步骤摘要】
盐晶体本申请为分案申请，原申请的申请号为201380032536.5，申请日为2013年6月21日，优先权日为2012年6月21日，专利技术名称为“盐晶体”。相关专利申请的交叉参考本申请要求2012年6月21日提交的美国临时专利申请61/662,355的权益，将其内容完整地引入作为参考。专利
本专利技术涉及(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的酸加成盐和盐晶体、包含其的组合物以及制备和使用所述盐和盐晶体的方法。专利技术背景化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮在WO2009/075784(美国公开号2010/0273754)中公开。已发现该化合物是强效的和选择性的磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂，可用于治疗或预防特征为表达PDE1的细胞中的cAMP和/或cGMP的低水平和/或降低的多巴胺D1受体信号传导活性的障碍(例如，帕金森病、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、ADHD、不安腿综合征、抑郁症、精神分裂症的认知障碍、发作性睡眠)；和/或可通过增强黄体酮信号传导来改善的任何疾病或病症。所列障碍是示例性的，而非穷举。出版物WO2009/075784公开了游离碱形式的和一般为可药用盐形式的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，但没有具体的盐显示具有特别的稳定性或期望的性质。因为许多药物化合物可以不同的物理形式存在(例如，不同的结晶、无定形、多晶型、水合物或溶剂化物形式的液体或固体)，所述不同的物理形式可以改变药物的稳定性、溶解度、生物利用度或药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄等)和/或生物等效性，在药物开发中确定最佳的物理形式(例如，固体、液体、结晶、水合物、溶剂化物、无定形或多晶型形式的游离碱或盐)的药物化合物是至关重要的。专利技术概述我们的科学家使用12种酸和8种不同的溶剂系统令人惊讶地发现(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮形成稳定的酸加成盐，且在某些情况中与特定的酸形成结晶的酸加成盐。这些盐和盐晶体在各种和不同的类型的盖仑制剂的制备中尤其有利。因此，在第一个方面中，本专利技术提供了以下:1.1酸加成盐形式的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，例如选自富马酸盐、盐酸盐、(1-羟基-2)-萘甲酸盐、苯磺酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、硫酸盐和氢溴酸盐；1.2根据式1.1的盐，其中所述盐是富马酸盐；1.3根据式1.1或1.2的盐，其中所述盐是半-富马酸盐；1.4根据式1.1的盐，其中所述盐是磷酸盐；1.5根据式1.1的盐，其中所述盐是(1-羟基-2)-萘甲酸盐；1.6根据式1.1的盐，其中所述盐是甲磺酸盐形式。在本文中将式1.1-1.6中任意一项的盐称为本专利技术的盐。还令人惊讶地发现本专利技术的特定的盐为结晶形式，因此对于盖仑和/或治疗应用是优选的。因此，在第二个实施方案中，本专利技术提供了以下:1.7结晶形式的根据权利要求1.2-1.6中任意一项的盐(下文的“盐晶体”)；1.8根据式1.7的盐晶体，其中所述盐晶体为甲磺酸盐晶体；1.9根据式1.7或1.8的盐晶体，其中所述盐晶体为单甲磺酸盐晶体；1.10根据式1.9的盐晶体，其中所述盐晶体为板状形式；1.11根据式1.7-1.10中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自以下的2θ角值的至少5个峰的X射线粉末衍射图:11.5、12.1、16.5、16.9、18.2、18.9、19.2、19.6、20.6、21.3、21.6、22.9、23.6、24.4、25.7、27.7、28.2和31.3度，其中在使用铜阳极的衍射仪中例如在的波长α1和的波长α2测量该XRPD图。1.12根据式1.7-1.10中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自下表1中所述的2θ角值的至少5个峰的X射线粉末衍射图:表1其中在使用铜阳极的衍射仪中在的波长α1和的波长α2测量该XRPD图；1.13根据式1.7-1.12中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含至少5个峰的X射线粉末衍射图，所述峰具有选自7.68、7.28、5.36、5.23、4.87、4.71、4.62、4.52、4.31、4.17、4.12、3.88、3.77、3.65、3.46、3.22、3.17和的d-间距值；1.14根据式1.7-1.12中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自式1.12的表1中所述的那些的d-间距值的至少5个峰的X射线粉末衍射图；1.15根据式1.7-1.14中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如式1.12的表1中所述的X射线粉末衍射图；1.16根据式1.7-1.15中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如图1-A中所示的X射线粉末衍射图；1.17根据式1.7-1.16中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有在约308℃的吸热开始温度的峰的差热分析(DTA)图；1.18根据式1.7-1.17中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如图1-B中所示的差热分析(DTA)图；1.19根据式1.7-1.18中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示板状形态；1.20根据式1.7-1.19中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体通过将在甲醇中的(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮与在水中的甲磺酸反应来制备，任选地加入乙醚作为抗-溶剂；1.21根据式1.7的盐晶体，其中所述盐晶体为富马酸盐晶体；1.22根据式1.7或1.21的盐晶体，其中所述盐晶体为半-富马酸盐晶体；1.23根据式1.7或1.21-1.22中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体为单富马酸盐晶体；1.24根据式1.7或1.21中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示针状形态；1.25根据式1.7、1.21或1.24中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体为非-溶剂化物形式；1.26根据式1.7、1.21或1.24-1.25中的任意一项的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自7.2、8.0、10.1、11.2、11.7、12.5、13.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
酸加成盐形式的化合物(6aR,9aS)‑5,6a,7,8,9,9a‑六氢‑5‑甲基‑3‑(苯基氨基)‑2‑((4‑(6‑氟吡啶‑2‑基)苯基)甲基)‑环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2‑a]吡唑并[4,3‑e]嘧啶‑4(2H)‑酮，其选自甲磺酸盐、富马酸盐和L‑酒石酸盐。

【技术特征摘要】
2012.06.21 US 61/662,3551.酸加成盐形式的化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，其选自甲磺酸盐、富马酸盐和L-酒石酸盐。2.根据权利要求1的盐形式的化合物，其中所述化合物是甲磺酸盐晶体。3.根据权利要求2的盐晶体，其中所述甲磺酸盐晶体显示包含具有选自11.5、12.1、16.5、16.9、18.2、18.9、19.2、19.6、20.6、21.3、21.6、22.9、23.6、24.4、25.7、27.7、28.2和31.3度的2θ角值的至少5个峰的X射线粉末衍射图，其中在使用铜阳极的衍射仪中测量该XRPD图；或包含具有选自7.68、7.28、5.36、5.23、4.87、4.71、4.62、4.52、4.31、4.17、4.12、3.88、3.77、3.65、3.46、3.22、3.17和的d-间距值的至少5个峰的X射线粉末衍射图；且其中所述值具有±10％的偏差。4.根据权利要求3的盐晶体，其中所述盐晶体显示包含具有选自权利要求3中所述的d-间距值的至少5个峰的X射线粉末衍射图，其中所述d-间距值具有±10％的偏差。5.根据权利要求4的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如本文在权利要求3中所示的X射线粉末衍射图。6.根据权利要求2的盐晶体，其中所述盐晶体显示对应于或基本如本文在图1-A中所示的X射线粉末衍射图。7.根据权利要求1的盐形式的化合物，其中所述化合物是富马酸盐晶体。8.根据权利要求7的盐晶体，其中所述富马酸盐晶体显示包含具有选自7.20、8.01、11.20、11.75、13.24、14.19、14.42、15.52、16.02、17.32、19.79、20.33、21.10、21.92、22.90、23.64、24.42、24.91、26.62、27.88、29.83和35.09度的2θ角值的至少5个峰的X射线粉末衍射图，其中在使用铜阳极的衍射仪中测量该XRPD图；或包含具有选自12.27、11.03、7.53、6.69、6.24、6.14、5.71、5.53、5.12、4.49、4.37、4.21、4.06、3.88、3.76、3.65、3.57、3.35、3.20、3.00和的d-间距值的至少5个峰的X射线粉末衍射图；且其中所述值具有±10％的偏差。9.根据权利要求1的盐形式的化合物，其中所述盐形式的化合物是富马酸盐晶体且显示包含具有选自7.2、8.0、10.1、11.2、11.7、12.5、13.2、14.4、15.5、16.0、16.7、17.3、19.8、20.3、21.1、21.9、22.9、23.6、24.4、24.9、26.1、26.6...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·李，L·P·文诺格勒，R·戴维斯，G·巴克顿，M·霍珀，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US