新型缩醛磷脂衍生物制造技术

通式(I)所示的化合物、其外消旋体或它们的盐。(通式(I)中，X表示氧原子、氮原子、硫原子或碳原子，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型缩醛磷脂衍生物
本专利技术涉及新型化合物，详细而言，涉及与缩醛磷脂类似的新型化合物(缩醛磷脂衍生物)。
技术介绍
磷脂作为生物膜的构成成分是重要的，其中，作为醚磷脂的缩醛磷脂占哺乳动物生物膜的磷脂的约18％。该缩醛磷脂尤其大量存在于脑神经、心肌、骨骼肌、白细胞、精子是已知的。就缩醛磷脂而言，由于与二十二碳六烯酸、花生四烯酸等多元不饱和脂肪酸大量结合，因此成为由这些多元不饱和脂肪酸产生的前列腺素、白三烯等细胞间信号的第二信使的储存所，不仅如此，缩醛磷脂还发挥着细胞融合、离子运输等重要的作用。另外，逐渐明确了缩醛磷脂自身介由特异性G蛋白偶联受体(GPCR)而参与信号传递。例如，缩醛磷脂通过增强神经细胞的AKT、ERK等蛋白磷酸化酶的活性而抑制神经细胞凋亡(参见非专利文献1)，作为其细胞信号传递机制，明确了特定的5种GPCR的参与(参见非专利文献2)。进而，对小鼠腹腔内注射7天LPS时，在前额叶皮质(prefrontalarea)和海马体中，IL-1β及TNF-αmRNA强表达，β淀粉样蛋白(Аβ1-16)阳性神经元表达，并且胶质细胞活化，而若在注射LPS后、向腹腔内同时施予缩醛磷脂，则伴着细胞因子产生的胶质细胞的活化和Аβ蛋白质的蓄积显著减弱。另外，在前额叶皮质和海马体中，虽然缩醛磷脂的含量因LPS而减少，但通过同时施予缩醛磷脂，其减少得以抑制。即，认为缩醛磷脂具有抗神经炎症作用和淀粉样蛋白生成预防效果，教导了其在阿尔茨海默病的预防或改善(治疗)中的应用(参见非专利文献3)。对于缩醛磷脂而言，已知在认知症、帕金森病、抑郁症、精神分裂症等脑神经疾病、以及糖尿病、代谢综合征、缺血性心脏病、各种感染症、免疫异常中减少。例如，1999年报道了，在阿尔茨海默病的脑(尸体的脑)中，乙醇胺型缩醛磷脂在额叶和海马体中非常显著地减少(参见非专利文献4)，2007年还报道了，在阿尔茨海默病患者的血清中缩醛磷脂减少(参见非专利文献5)。另外，报道了，在缺血性心脏病的患者组中，胆碱型缩醛磷脂与正常对照组相比减少(参见非专利文献6)。认为通过额外补充减少的缩醛磷脂能够期待这些疾病的预防及改善效果，因此以往以来，一直在尝试从动物组织中提取这样的缩醛磷脂。例如，专利文献1中提出了，将乙醇作为提取溶剂对表层的鸡胸肉进行提取处理并回收提取液的方法。另外，专利文献2中提出了下述方法，其特征在于，利用非极性有机溶剂与支链醇的混合溶剂从扇贝等双壳贝进行提取处理，以及用磷脂酶A1(PLA1)进行处理，将作为夹杂物的二酰基化型甘油磷脂水解而去除。而且，报道了在以轻症阿尔茨海默病、轻度认知障碍的人为对象的随机双盲临床试验中，经口施予从上述扇贝的裙边提取的缩醛磷脂，结果强烈教导了，对轻症阿尔茨海默病而言认知功能得以改善(参见非专利文献7)。另一方面，作为缩醛磷脂衍生物的合成例，出于通过使降低的缩醛磷脂水平上升来预防或改善由缩醛磷脂的缺乏引起的各种疾病的目的，提出了在缩醛磷脂的sn-3位结合有α-硫辛酸的新型缩醛磷脂前体物质(参见专利文献3)。而且，显示了这些衍生物对猴子的帕金森病模型有效(参见非专利文献8)。另外，专利文献4中提出了将sn-1位乙酰化而得的衍生物为二十二碳六烯酸的良好的载体，并报道了对大鼠的急性脑梗模型有效(参见非专利文献9)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第5483846号公报专利文献2：日本特开2016-108466号公报专利文献3：WO2010-071988号专利文献4：WO2013-037862号非专利文献非专利文献1：Md.ShamimHossain等人,PlasmalogensrescueneuronalcelldeaththroughanactivationofAKTandERKsurvivalsignaling.PLoSONE8(12)：e83508,2013非专利文献2：Md.ShamimHossain等人,NeuronalOrphanG-ProteinCoupledReceptorProteinsMediatePlasmalogens-InducedActivationofERKandAktSignaling.PLoSONE11(3)：e0150846,2016非专利文献3：M.Ifuku等人,Anti-inflammatory/anti-amyloidogeniceffectsofplasmalogensinlipopolysaccharide-inducedneuroinflammationinadultmice.JofNeuroinflammation,9：197,2012非专利文献4：Z.Guan等人,DecreaseandStructuralModificationsofPhosphatidylethanolaminePlasmalogenintheBrainwithAlzheimerDisease,JNeuropatholExpNeurol,58(7),740-747,1999非专利文献5：D.B.Goodenowe等人,Peripheralethanolamineplasmalogendeficiency：alogicalcausativefactorinAlzheimer'sdiseaseanddementia,JLipidRes,48,2485-2498,2007非专利文献6：真田竹生等人，缺血性心脏病中的血清缩醛磷脂的药物代谢，动脉硬化，11,535-539,1983非专利文献7：T.Fujino等人,EfficacyandBloodPlasmalogenChangesbyOralAdministrationofPlasmalogeninPatientswithMildAlzheimer'sDiseaseandMildCognitiveImpairment：AMulticenter,Randomized,Double-blind,Placebo-controlledTrial,EBioMedicine,17：199-205,2017非专利文献8：L.Gregoire等人,Plasmalogenprecursoranalogtreatmentreduceslevodopa-induceddyskinesiasinparkinsonianmonkeys,BehavBrainRes,286：328-337,2015非专利文献9：C.Fabien等人,Brain-TargetingFormofDocosahexaenoicAcidforExperimentalStrokeTreatment：MRIEvaluationandAnti-OxidantImpact,CurrentNeurovascularRes,8(2)：95-102,2011非专利文献10：P.Wang等人,ImprovedPlasmalogenS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的化合物、其外消旋体或它们的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180427 JP 2018-0860361.通式(I)所示的化合物、其外消旋体或它们的盐，



通式(I)中，X表示氧原子、氮原子、硫原子或碳原子，R1表示R1a-Y-R1b(R1a及R1b各自表示饱和或不饱和的脂肪族烃基、芳香族基团、杂环基、或者将这些基团组合而成的基团，Y表示氧原子、氮原子、硫原子或碳原子)，R2表示饱和或不饱和的脂肪族烃基，R3表示胆碱、乙醇胺、肌醇或丝氨酸。


2.如权利要求1所述的化合物、其外消旋体或它们的盐，其特征在于，X为氧原子。


3.如权利要求2所述的化合物、其外消旋体或它们的盐，其特征在于，Y为氧原子、氮原子或硫原子。


4.如权利要求1所述的化合物、其外消旋体或它们的盐，其特征在于，X为氮原子、硫原子或碳原子。


5.如权利要求4所述的化合物、其外消旋体或它们的盐，其特征在于，Y...

【专利技术属性】
技术研发人员：藤野武彦，马渡志郎，山下丰春，北村充，冈内辰夫，S·侯赛因，
申请(专利权)人：株式会社流变机能食品研究所，
类型：发明
国别省市：日本;JP