【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于位点特异性TAU磷酸化的诊断和治疗方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年5月3日提交的美国临时申请号62/666,504和2018年5月3日提交的美国临时申请号62/666,509的优先权，所述申请的公开内容以引用的方式并入本文。政府权利本专利技术是在美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的NS065667和NS095773下在政府支持下完成的。美国政府拥有本专利技术的某些权利。对序列表的引用本申请含有已通过EFS-Web以ASCII格式提交且据此以引用的方式整体并入本文的序列表。所述ASCII副本于2019年5月3日创建，名为623217_ST25.txt，且大小为24KB字节。
技术介绍
微管相关蛋白tau(MAPT或tau)在神经元的形态学和生理学方面起着重要作用。Tau具有全长蛋白的六种不同同种型，并经历许多可能的翻译后修饰，包括乙酰化、糖基化和磷酸化。磷酸化对于调节tau在轴突稳定中的正常功能是重要的，并且可以在超过80个不同残基上发生。但是，tau的过度磷酸化似乎增加了tau聚集成主要由超磷酸化tau组成的细胞内不溶性成对螺旋丝(PHF)和神经原纤维缠结(NFT)的可能性。大脑皮质中的细胞内神经原纤维缠结是阿尔茨海默氏病(AD)的明确病理特征，并且与细胞外淀粉样蛋白-β(Aβ)斑块出现很长时间之后临床症状的发作有关，所述斑块在症状发作前开始发展了二十年。在AD中，脑脊液(CSF)中可溶性p-tau和未磷酸化tau增加了两倍。已经提出...
【技术保护点】
1.一种诊断在阿尔茨海默氏病发作之前的受试者的方法，所述方法包括/n(a)提供从所述受试者获得的分离的tau样品，并测量在(i)T217和T205处、(ii)T181和T205处或(iii)T181、T205和T217处的tau磷酸化；以及/n(b)当T217或T181处的tau磷酸化为约1.5σ或更高并且T205处的tau磷酸化为约1.5σ或更低时，将所述受试者诊断为由于阿尔茨海默氏病而转化为轻度认知损害的风险增加，其中σ是由如通过PET成像和/或CSF中的Aβ42/40测量所测量的在不具有脑淀粉样蛋白斑块的对照群体中所测量的T217和T205处、T181和T205处或T181、T205和T217处的tau磷酸化的正态分布所定义的标准偏差。/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20180503 US 62/666504;20180503 US 62/6665091.一种诊断在阿尔茨海默氏病发作之前的受试者的方法，所述方法包括
(a)提供从所述受试者获得的分离的tau样品，并测量在(i)T217和T205处、(ii)T181和T205处或(iii)T181、T205和T217处的tau磷酸化；以及
(b)当T217或T181处的tau磷酸化为约1.5σ或更高并且T205处的tau磷酸化为约1.5σ或更低时，将所述受试者诊断为由于阿尔茨海默氏病而转化为轻度认知损害的风险增加，其中σ是由如通过PET成像和/或CSF中的Aβ42/40测量所测量的在不具有脑淀粉样蛋白斑块的对照群体中所测量的T217和T205处、T181和T205处或T181、T205和T217处的tau磷酸化的正态分布所定义的标准偏差。
2.如权利要求1所述的方法，其中当T217处的tau磷酸化高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化低于1.5σ时，诊断所述受试者。
3.如权利要求2所述的方法，其中当(i)T217处的tau磷酸化高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化低于1.75σ，(ii)T217处的tau磷酸化高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化低于1.8σ，或者(iii)T217处的tau磷酸化高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化低于1.9σ时，诊断所述受试者。
4.如权利要求2所述的方法，其中当T217处的tau磷酸化高于2σ并且T205处的tau磷酸化低于2σ时，诊断所述受试者。
5.如权利要求1所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化低于1.5σ时，诊断所述受试者。
6.如权利要求5所述的方法，其中当(i)T181处的tau磷酸化高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化低于1.75σ，(ii)T181处的tau磷酸化高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化低于1.8σ，或者(iii)T181处的tau磷酸化高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化低于1.9σ时，诊断所述受试者。
7.如权利要求5所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化高于2σ并且T205处的tau磷酸化低于2σ时，诊断所述受试者。
8.如权利要求1所述的方法，其中当T181和T217处的tau磷酸化高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化低于1.5σ时，诊断所述受试者。
9.如权利要求8所述的方法，其中当(i)T181和T217处的tau磷酸化高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化低于1.75σ，(ii)T181和T217处的tau磷酸化高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化低于1.8σ，或者(iii)T181和T217处的tau磷酸化高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化低于1.9σ时，诊断所述受试者。
10.如权利要求8所述的方法，其中当T181和T217处的tau磷酸化高于2σ并且T205处的tau磷酸化低于2σ时，诊断所述受试者。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述诊断进一步包括将所述受试者鉴定为距由阿尔茨海默氏病引起的轻度认知损害发作约10至约25年。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述诊断进一步包括将所述受试者鉴定为距由阿尔茨海默氏病引起的轻度认知损害发作约10至约20年。
13.一种诊断在阿尔茨海默氏病发作之前的受试者的方法，所述方法包括
(a)提供从所述受试者获得的分离的tau样品，并且测量总tau并测量在(i)T217和T205处、(ii)T181和T205处或(iii)T181、T205和T217处的tau磷酸化；以及
(b)当T217或T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于2σ时，将所述受试者诊断为由于阿尔茨海默氏病而转化为轻度认知损害的风险增加，其中σ是由如通过PET成像和/或CSF中的Aβ42/40测量所测量的在不具有脑淀粉样蛋白斑块的对照群体中所测量的总tau以及在T217和T205处、T181和T205处或T181、T205和T217处的tau磷酸化的正态分布所定义的标准偏差。
14.如权利要求13所述的方法，其中当T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.5σ时，诊断所述受试者。
15.如权利要求14所述的方法，其中当(i)T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.75σ，(ii)T217处的tau磷酸化与总tauT217的比率高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化与总tauT205的比率低于1.8σ，或者(iii)T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.9σ时，诊断所述受试者。
16.如权利要求14所述的方法，其中当T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于2σ时，诊断所述受试者。
17.如权利要求13所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.5σ时，诊断所述受试者。
18.如权利要求17所述的方法，其中当(i)T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.75σ，(ii)T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.8σ，或者(iii)T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.9σ时，诊断所述受试者。
19.如权利要求17所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于2σ时，诊断所述受试者。
20.如权利要求13所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化与总tau的比率以及T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.5σ时，诊断所述受试者。
21.如权利要求20所述的方法，其中当(i)T181处的tau磷酸化与总tau的比率以及T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.75σ，(ii)T181处的tau磷酸化与总tau的比率以及T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.8σ，或者(iii)T181处的tau磷酸化与总tau的比率以及T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.9σ时，诊断所述受试者。
22.如权利要求20所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化与总tau的比率以及T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ并且T205处的tau磷酸化低于2σ时，诊断所述受试者。
23.如权利要求13至22中任一项所述的方法，其中所述诊断进一步包括将所述受试者鉴定为距由阿尔茨海默氏病引起的轻度认知损害发作约10至约25年。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述诊断进一步包括将所述受试者鉴定为距由阿尔茨海默氏病引起的轻度认知损害发作约10至约20年。
25.一种诊断在阿尔茨海默氏病发作之前的受试者的方法，所述方法包括
(a)提供从所述受试者获得的分离的tau样品，并测量在(i)T217和T205处、(ii)T181和T205处或(iii)T181、T205和T217处的tau磷酸化；以及
(b)当在(i)T217和T205处、(ii)T181和T205处或(iii)T181、T205和T217处的tau磷酸化为约1.5σ或更高时，将所述受试者诊断为由于阿尔茨海默氏病而转化为轻度认知损害的风险增加，其中σ是由图通过PET成像和/或CSF中的Aβ42/40测量所测量的在不具有脑淀粉样蛋白斑块的对照群体中所测量的T217和T205处、T181和T205处或T181、T205和T217处的tau磷酸化的正态分布所定义的标准偏差。
26.如权利要求24所述的方法，其中当T217和T205处的tau磷酸化高于1.5σ时，诊断所述受试者。
27.如权利要求26所述的方法，其中当T217和T205处的tau磷酸化高于1.75σ、高于1.8σ或高于1.9σ时，诊断所述受试者。
28.如权利要求26所述的方法，其中当T217和T205处的tau磷酸化高于2σ时，诊断所述受试者。
29.如权利要求25所述的方法，其中当T181和T205处的tau磷酸化高于1.5σ时，诊断所述受试者。
30.如权利要求29所述的方法，其中当T181和T205处的tau磷酸化高于1.75σ、高于1.8σ或高于1.9σ时，诊断所述受试者。
31.如权利要求29所述的方法，其中当T181和T205处的tau磷酸化高于2σ时，诊断所述受试者。
32.如权利要求25所述的方法，其中当T181、T205和T217处的tau磷酸化高于1.5σ时，诊断所述受试者。
33.如权利要求32所述的方法，其中当T181、T205和T217处的tau磷酸化高于1.75σ、高于1.8σ或高于1.9σ时，诊断所述受试者。
34.如权利要求32所述的方法，其中当T181、T205和T217处的tau磷酸化高于2σ时，诊断所述受试者。
35.如权利要求25至34中任一项所述的方法，其中所述诊断进一步包括将所述受试者鉴定为距由阿尔茨海默氏病引起的轻度认知损害发作约15年或更短。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述诊断进一步包括将所述受试者鉴定为距由阿尔茨海默氏病引起的轻度认知损害发作约10年或更短。
37.一种诊断在阿尔茨海默氏病发作之前的受试者的方法，所述方法包括
(a)提供从所述受试者获得的分离的tau样品，并且测量总tau并测量在(i)T217和T205处、(ii)T181和T205处或(iii)T181、T205和T217处的tau磷酸化；以及
(b)当在(i)T217和T205处、(ii)T181和T205处或(iii)T181、T205和T217处的tau磷酸化与总tau的比率为约1.5σ或更高时，将所述受试者诊断为由于阿尔茨海默氏病而转化为轻度认知损害的风险增加，其中σ是由如通过PET成像和/或CSF中的Aβ42/40测量所测量的在不具有脑淀粉样蛋白斑块的对照群体中所测量的总tau以及T217和T205处、T181和T205处或T181、T205和T217处的tau磷酸化的正态分布所定义的标准偏差。
38.如权利要求37所述的方法，其中当T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.5σ时，诊断所述受试者。
39.如权利要求38所述的方法，其中当(i)T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.75σ，(ii)T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.8σ，(iii)T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.9σ时，诊断所述受试者。
40.如权利要求38所述的方法，其中当T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ时，诊断所述受试者。
41.如权利要求37所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.5σ时，诊断所述受试者。
42.如权利要求41所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.75σ，(ii)T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.8σ，(iii)T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.9σ时，诊断所述受试者。
43.如权利要求41所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ时，诊断所述受试者。
44.如权利要求37所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.5σ，T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.5σ，并且T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.5σ时，诊断所述受试者。
45.如权利要求44所述的方法，其中当(i)T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.75σ，T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.75σ，并且T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.75σ，(ii)T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.8σ，T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.8σ，并且T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.8σ，(iii)T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.9σ，T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.9σ，并且T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.9σ时，诊断所述受试者。
46.如权利要求44所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ，T205处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ，并且T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ时，诊断所述受试者。
47.如权利要求37至46中任一项所述的方法，其中所述诊断进一步包括将所述受试者鉴定为距由阿尔茨海默氏病引起的轻度认知损害发作约15年或更短。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述诊断进一步包括将所述受试者鉴定为距由阿尔茨海默氏病引起的轻度认知损害发作约10年或更短。
49.一种用于治疗有需求的受试者的方法，所述方法包括：
(a)提供从所述受试者获得的分离的tau样品，并测量在(i)T217和T205处、(ii)T181和T205处或(iii)T181、T205和T217处的tau磷酸化；以及
(b)当T217或T181处的tau磷酸化为约1.5σ或更高并且T205处的tau磷酸化为约1.5σ或更低时，向所述受试者施用药物组合物，其中σ是由如通过PET成像和/或CSF中的Aβ42/40测量所测量的在不具有脑淀粉样蛋白斑块的对照群体中所测量的T217和T205处、T181和T205处或T181、T205和T217处的tau磷酸化的正态分布所定义的标准偏差。
50.如权利要求48所述的方法，其中当T217处的tau磷酸化高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化低于1.5σ时，向所述受试者施用药物组合物。
51.如权利要求50所述的方法，其中当(i)T217处的tau磷酸化高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化低于1.75σ，(ii)T217处的tau磷酸化高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化低于1.8σ，或者(iii)T217处的tau磷酸化高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化低于1.9σ时，向所述受试者施用药物组合物。
52.如权利要求50所述的方法，其中当T217处的tau磷酸化高于2σ并且T205处的tau磷酸化低于2σ时，向所述受试者施用药物组合物。
53.如权利要求49所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化低于1.5σ时，向所述受试者施用药物组合物。
54.如权利要求53所述的方法，其中当(i)T181处的tau磷酸化高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化低于1.75σ，(ii)T181处的tau磷酸化高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化低于1.8σ，或(iii)T181处的tau磷酸化高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化低于1.9σ时，向所述受试者施用药物组合物。
55.如权利要求53所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化高于2σ并且T205处的tau磷酸化低于2σ时，向所述受试者施用药物组合物。
56.如权利要求49所述的方法，其中当T181和T217处的tau磷酸化高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化低于1.5σ时，向所述受试者施用药物组合物。
57.如权利要求56所述的方法，其中当(i)T181和T217处的tau磷酸化高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化低于1.75σ，(ii)T181和T217处的tau磷酸化高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化低于1.8σ，或者(iii)T181和T217处的tau磷酸化高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化低于1.9σ时，向所述受试者施用药物组合物。
58.如权利要求56所述的方法，其中当T181和T217处的tau磷酸化高于2σ并且T205处的tau磷酸化低于2σ时，向所述受试者施用药物组合物。
59.一种用于治疗有需求的受试者的方法，所述方法包括：
(a)提供从所述受试者获得的分离的tau样品，并且测量总tau并测量在(i)T217和T205处、(ii)T181和T205处或(iii)T181、T205和T217处的tau磷酸化；以及
(b)当T217或T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于2σ时，向所述受试者施用药物组合物，其中σ是由如通过PET成像和/或CSF中的Aβ42/40测量所测量的在不具有脑淀粉样蛋白斑块的对照群体中所测量的总tau以及T217和T205处、T181和T205处或T181、T205和T217处的tau磷酸化的正态分布所定义的标准偏差。
60.如权利要求59所述的方法，其中当T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.5σ时，向所述受试者施用药物组合物。
61.如权利要求60所述的方法，其中当(i)T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.75σ，(ii)T217处的tau磷酸化与总tauT217的比率高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化与总tauT205的比率低于1.8σ，或者(iii)T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.9σ时，向所述受试者施用药物组合物。
62.如权利要求60所述的方法，其中当T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于2σ时，向所述受试者施用药物组合物。
63.如权利要求59所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.5σ时，向所述受试者施用药物组合物。
64.如权利要求63所述的方法，其中当(i)T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.75σ，(ii)T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.8σ，或者(iii)T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.9σ时，向所述受试者施用药物组合物。
65.如权利要求63所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化与总tau的比率高于2σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于2σ时，向所述受试者施用药物组合物。
66.如权利要求59所述的方法，其中当T181处的tau磷酸化与总tau的比率以及T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.5σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.5σ时，向所述受试者施用药物组合物。
67.如权利要求66所述的方法，其中当(i)T181处的tau磷酸化与总tau的比率以及T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.75σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.75σ，(ii)T181处的tau磷酸化与总tau的比率以及T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.8σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.8σ，或者(iii)T181处的tau磷酸化与总tau的比率以及T217处的tau磷酸化与总tau的比率高于1.9σ并且T205处的tau磷酸化与总tau的比率低于1.9σ时，向所述受试者施用药物组合物。
技术研发人员：N·巴泰勒米，R·J·贝特曼，E·麦克达德，
申请(专利权)人：华盛顿大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。