三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物及其组合物和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物及其组合物和应用，具体而言涉及通式(I)所示的三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、前药、含有该衍生物的药物组合物以及在制备二肽基肽酶IV(DPP‑IV)抑制剂的医药上的用途，

Trifluoromethyl substituted aminopyran ring derivatives and their compositions and Applications

【技术实现步骤摘要】
三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物及其组合物和应用
本专利技术涉及一种三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物及其组合物和应用，具体说涉及通式(I)所示的三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体及含有该衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的用途。
技术介绍
糖尿病是一个世界范围内的重大医疗问题，据国际糖尿病联盟(IDF)发布的最新报告，2017年全球约4.25亿成人患糖尿病，平均每11个人中就有1位患病。其中，中国患病人数达1.14亿人，糖尿病负担最重。庞大的患病人数还导致了巨大的医疗支出。据估算，2017年，全球20～79岁人群糖尿病医疗支出为7270亿美元，占所有医疗支出的12％，较2007年增长了4950亿美元。其中，美国的医疗支出最多，为3480亿美元；其次是中国，为1100亿美元。最常见的糖尿病类型是Ⅱ型糖尿病，在世界范围内，Ⅱ型糖尿病约占所有糖尿病的90％。由于现代不健康的生活方式，如锻炼减少和高热量饮食等原因，Ⅱ型糖尿病的发病率呈逐渐增加的趋势。Ⅱ型糖尿病的特点是进展性的胰岛β细胞功能衰减与胰岛素抵抗。纠正糖代谢失调的药物治疗重点在于增强高血糖刺激下的胰岛素应答、增强胰岛素敏感性或通过肠道或尿液改变葡萄糖清除途径。二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)抑制剂能阻断胰高血糖素样肽-1(glucagonlikepeptide-1,GLP-1)的失活,刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌(药品评价,2018,15(13),8-10)。此外,DPP-4抑制剂可延迟胃排空、增强饱腹感、抑制摄食量,在使用GLP-1受体激动剂时这些效果更为显著。目前全球已经上市的DPP-4抑制剂有西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、利格列汀(Linagliptin)、特力利汀(Teneligliptin)、奥格列汀(Omarigliptin)等。DPP-IV抑制剂最显著的特点是，由于肠促胰岛素只在机体进食后分泌，DPP-IV抑制剂不易在不适当的时候增加胰岛素水平，产生许多降糖药共同的副作用低血糖。近期的临床数据已经显示，抑制DPP-IV可使胰岛素分泌增加，降低血糖浓度并改善胰岛beta细胞功能(Diabetes,1998,47:1253-1258)。常见的DPP-IV抑制剂的副作用有呼吸道感染、喉咙痛、腹泻、感冒样症状、头痛头晕等。但总体具有较好的安全性和耐受性，目前还没有发现使用的病人有严重的体重增加或者潜在的体重减少以及水肿等症状。近几年，长效DPP-IV抑制剂特别引人注目。长效DPP-IV抑制剂使用更方便，同时具备理想的降糖效果，使其在Ⅱ型糖尿病患者中更受欢迎。糖尿病(主要是Ⅱ型糖尿病)的发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，成为继心血管疾病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。糖尿病的治疗给家庭和社会带来了沉重的负担。因此，急需开发更多更新更好的DPP-IV抑制药物以满足广大患者临床用药的需要。PCT/CN2015/078923专利申请公开了DPP-IV抑制剂如下结构的化合物用于治疗糖尿病，其中：其中：Ar为任选被0-5个独立地选自卤素、氰基、羟基等基团取代的苯基；V选自以下基团：且R2a和R2b各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基等；R3a和R3b各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基或C1-8烷基；R4选自H、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基等；R5选自羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基等；R6、R7和R9各自独立选自H、C1-8烷基、C3-15环烷基等；R8选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10杂芳基或3至15杂环基；不认为此专利中具体描述是本专利技术的一部分。(2)US2007232676公布了如下结构的化合物作为DPP-IV抑制剂，其中：Ar选自被1-5个选自卤素、羟基、C1-6烷基等取代基取代的苯基；V选自等基团，且R3a、R3b独立地选自氢、被1-5个氟原子取代的C1-4烷基；R2选自氢、羟基、卤素、羧基等基团；R8选自氢、-(CH2)p-苯基等基团，但无甲基磺酰基；不认为此专利中具体描述是本专利技术的一部分。(3)WO201731918公布了DPP-IV抑制剂如下结构的化合物用于治疗糖尿病，其中：Ar是任选被1～5个选自烷基、卤素等取代基取代的C6-10芳基；A环为不饱和环，B环中的表示单键或者双键；A3、A4、A5和A6各自独立选自碳原子或氮原子，并且A3、A4、A5和A6中至少2个是碳原子；不认为此专利中具体描述是本专利技术的一部分。
技术实现思路
本专利技术的目的是介绍一类新型DPP-IV抑制剂，具体而言具有通式(I)所示的化合物，经研究表明，此类结构的化合物具有良好的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制活性和选择性，具有用于治疗或缓解II型糖尿病及类似疾病的前景。本专利技术涉及一种通式(I)所示的三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药：其中：R1各自独立选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C3-15环烷基、-(CH2)m-3至15元杂环烷基、-(CH2)m-C6-10芳基、-(CH2)m-6至10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R5、-(CH2)m-NR6R7、-(CH2)m-C(＝O)-NR6R7、-(CH2)m-O-C(＝O)-NR6R7、-(CH2)m-S(＝O)n-R8、-(CH2)m-NR9-S(＝O)n-R8、-(CH2)m-NR9-C(＝O)-NR6R7或-(CH2)m-NR9-C(＝O)-R5，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；L选自环A是饱和环或不饱和环；R2各自独立选自氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C3-15元环烷基、-(CH2)m-3至15元杂环烷基、-(CH2)m-C6-10芳基、-(CH2)m-6至10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R5、-(CH2)m-NR6R7、-(CH2)m-C(＝O)-NR6R7、-(CH2)m-O-C(＝O)-NR6R7、-(CH2)m-S(＝O)n-R8、-(CH2)m-NR9-S(＝O)n-R8、-(CH2)m-NR9-C(＝O)-NR6R7或-(CH2)m-NR9-C(＝O)-R5，其中所述烷基、烷氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药：/n

【技术特征摘要】
20181204 CN 20181147135681.通式(I)所示的三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药：



其中：
R1各自独立选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C3-15环烷基、-(CH2)m-3至15元杂环烷基、-(CH2)m-C6-10芳基、-(CH2)m-6至10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R5、-(CH2)m-NR6R7、-(CH2)m-C(＝O)-NR6R7、-(CH2)m-O-C(＝O)-NR6R7、-(CH2)m-S(＝O)n-R8、-(CH2)m-NR9-S(＝O)n-R8、-(CH2)m-NR9-C(＝O)-NR6R7或-(CH2)m-NR9-C(＝O)-R5，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；
L选自
环A是饱和环或不饱和环；
R2各自独立选自氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C3-15元环烷基、-(CH2)m-3至15元杂环烷基、-(CH2)m-C6-10芳基、-(CH2)m-6至10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R5、-(CH2)m-NR6R7、-(CH2)m-C(＝O)-NR6R7、-(CH2)m-O-C(＝O)-NR6R7、-(CH2)m-S(＝O)n-R8、-(CH2)m-NR9-S(＝O)n-R8、-(CH2)m-NR9-C(＝O)-NR6R7或-(CH2)m-NR9-C(＝O)-R5，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环烷基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；
R5选自羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10杂芳基、-O-C3-15环烷基、-O-C6-10芳基或-O-(6至10元杂芳基)；
R6、R7和R9各自独立选自H、C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10元杂芳基或3至15元杂环烷基；
R8选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10元杂芳基或3至15元杂环烷基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个F所取代，所述杂环烷基或杂芳基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；
p选自0、1、2、3或4；
r选自0、1、2、3或4；
m选自0、1或2；
n选自0、1或2。


2.根据权利要求1所述通式(I)所示的三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：
R1选自F；
p选自2或者3。


3.根据权利要求1或2任一项所述通式(I)所示的三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：
L选自
r选自1或2。


4.根据权利要求3所述通式(I)所示的三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：
R2选自-(CH2)m-S(＝O)n-R8；
m选自0；
n选自2；
R8选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、6至10元杂芳基或3至15元杂环烷基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选进一步被0至5个F所取代，所述杂环烷基或杂芳基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团。


5.根据权利要求4所述通式(I)所示的三氟甲基取代的氨基吡喃环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：
R8选自C1-2烷基、C3-6环烷基或3至6元杂环烷基，其中所述烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，王健民，钱国飞，李瑶，严庞科，郑伟，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51