本发明专利技术提供了式(Ⅰ)化合物或其盐的制备方法，包括将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物或式(Ⅱ)化合物与式(Ⅳ)化合物进行偶联反应的步骤，该方法获得的产物收率高，适用于规模化生产。
An intermediate compound of Trk kinase inhibitor and its preparation method
【技术实现步骤摘要】
一种TRK激酶抑制剂化合物的中间体化合物及制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种TRK激酶抑制剂化合物的中间体化合物及制备方法。
技术介绍
NTRK/TRK(Tropomyosinreceptorkinase)为神经营养因子酪氨酸激酶受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族。Trk家族主要包括3个成员，NTRK1/TrkA，NTRK2/TrkB和NTRK3/TrkC。Trk激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能，包括神经元轴突的生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受伤害等等。同时，大量的研究表明Trk信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性，在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的Trk信号蛋白。近几年来多种Trk融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。但是，在接受TRK抑制剂治疗后，癌症患者的TRK基因可能产生一些突变(如NTRK1G595R,NTRK3G623R等位点的突变)，导致耐药性产生。现有的药物不能解决这个问题，而LOXO-195在治疗这类突变时产生了较好的疗效。LOXO-195化合物及其制备方法分别公开于WO2017075107和WO2018081417。其中，WO2018081417公开制备LOXO-195的方法涉及一种包括十个步骤的方法。该方法不仅步骤数量较多，而且加成步骤还使用了Pd/C氢化，这一步骤有爆炸的危险，而且在后处理过程中需要处理剩余的Pd/C，这是大规模生产所不希望的。由于LOXO-195对治疗TRK基因突变导致药物耐受的癌症患者有显著效果，使得需要提供一个更优化的方法制备LOXO-195。因此，需要开发一个可放大、更安全，操作方便，总体收率适合的工业化合成方法。
技术实现思路
针对上述问题本专利技术提供了一种制备LOXO-195及其盐并且适用于小规模或者大规模制造的新方法，可用于制备LOXO-195的新中间体以及制备所述中间体的方法。本专利技术提供的用于制备LOXO-195的方法相较于WO2018081417中所报道的至少具有以下优点：(1)本专利技术中所使用的原料便宜、易得，由此降低了试剂的成本。(2)本专利技术提供的方法可以以更少的步骤得到LOXO-195，收率高，由此降低了试剂的成本，节省了劳动成本。(3)本专利技术提供的方法避免了使用Pd/C氢化，易于操作。本专利技术涉及一种TRK激酶抑制剂化合物的中间体化合物，如式(Ⅷ)所示：其中R3为H，C1-C6烷基，R2为氨基保护基。进一步地，R2为苄氧羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲氧基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、苯甲酰基、三苯基甲基、对甲氧基苄基、苄基、2,4-二甲氧基苄基。进一步地，式(Ⅷ)中间体化合物为：本专利技术提供了一种用于制备式(V)化合物或其盐的方法：它是将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物或式(Ⅱ)化合物与式(Ⅳ)化合物在金属催化剂的作用下反应，得式(V)化合物；所述的式(Ⅱ)的结构式为：式(Ⅲ)的结构式为：式(Ⅳ)的结构式为式(V)化合物的结构式为其中，R1为F、Cl、Br、I、OTf、OMs、OTs；X为F、Cl、Br、I；R2为氨基保护基；M为碱金属、铁、镁、钙、铜；n为M金属离子所带电荷数，为正整数；R为H、C1-C10烷基或C1-C10取代烷基，其中所述的C1-C10烷基的取代基选自C1-C10烷氧基的取代基所取代；所述2个OR可以构成为四-十元环。进一步地，所述反应在碱的作用下进行。进一步地，所述的碱选自金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢化物、碱金属醇盐或碱金属氢氧化物。更进一步地，所述的碱为碳酸钾。进一步地，所述碱金属M选自锂、钠、钾。进一步地，所述n为1，2，3，4。进一步地，所述式(Ⅳ)化合物为进一步地，所述金属催化剂选自钯催化剂、镍催化剂、铜催化剂。更进一步地，所述钯催化剂为1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)。进一步地，所述反应在水和有机溶剂的混合溶剂中进行。进一步地，所述有机溶剂选自醚、四氢呋喃、醇。进一步地，所述醚为二甲醚。更进一步地，其中水：二甲醚体积比为1:4。进一步地，所述R2选自苄氧羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲氧基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、苯甲酰基、三苯基甲基、对甲氧基苄基、苄基、2,4-二甲氧基苄基。更进一步地，所述R2为叔丁氧基羰基。本专利技术还提供了一种制备式(I)化合物或其盐的方法，其特征在于：它包括如下步骤：a、将权利要求1-15任意一项所述方法制备的式(V)经酯水解得到式(Ⅵ)化合物；b、再式(Ⅵ)化合物经脱保护基R2得到式(Ⅶ)化合物；c、将式(Ⅶ)化合物经环化得到式(Ⅰ)化合物。进一步地，所述a步骤反应在强碱中进行。进一步地，所述强碱选自氢氧化物和醇盐。更进一步地，所述强碱为氢氧化钠。进一步地，所述a步骤反应在四氢呋喃、醇、水或其混合溶剂中进行。进一步地，所述醇为甲醇。更进一步地，所述溶剂为四氢呋喃：甲醇：水体积比为2:1:1。进一步地，所述b步骤反应中脱去氨基保护基R2在酸性条件下进行。更进一步地，所述酸为盐酸。进一步地，所述c步骤反应中环化是在缩合剂存在条件下进行。进一步地，所述缩合剂选自二环己基碳，Ν,Ν'-二异丙基，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，N,N’-羰基二咪唑，2-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯，1-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。更进一步地，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或1-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。本专利技术提供了一种制备TRK激酶抑制剂化合物LOXO-195及其盐的方法，该方法安全、操作方便、产物收率高，适合小规模或者大规模的工业化制造。本专利技术中使用的词语“包含”、“包括”意在指定所述特征、整数、组分或步骤的存在，但它们并不排除一个或多个其它的特征、整数、组分、步骤或其组合的存在或加入。本专利技术中所用的术语“C1-C10烷基”指1至10个碳原子的直链或支链。例如，甲基，乙基，异丙基，叔丁基和己基。本文所用的术语“C1-C10烷氧基”是指1至10个碳原子的直链或支链的单价烷氧基，其中所述自由基在氧原子上。例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。本文所用的术语“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。本文所用的术语“氨基保护基”是指苄氧羰基、叔丁氧基羰基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种TRK激酶抑制剂化合物的中间体化合物，如式(Ⅷ)所示：/n
【技术特征摘要】
1.一种TRK激酶抑制剂化合物的中间体化合物，如式(Ⅷ)所示：
其中R3为H，C1-C6烷基，
R2为氨基保护基。
2.根据权利要求1所述的中间体化合物，其特征在于：R2为苄氧羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲氧基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、苯甲酰基、三苯基甲基、对甲氧基苄基、苄基、2,4-二甲氧基苄基。
3.根据权利要求1或2所述的中间体化合物，其特征在于：式(Ⅷ)中间体化合物为：
4.一种用于制备式(V)化合物或其盐的方法：其特征在于：它是将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物或式(Ⅱ)化合物与式(Ⅳ)化合物在金属催化剂的作用下反应，得式(V)化合物；
所述式(Ⅱ)的结构式为：式(Ⅲ)的结构式为：式(Ⅳ)的结构式为式(V)化合物的结构式为
其中，R1为F、Cl、Br、I、OTf、OMs、OTs；
X为F、Cl、Br、I；
R2为氨基保护基；
M为碱金属、铁、镁、钙、铜；
n为M金属离子所带电荷数，为正整数；
R为H、C1-C10烷基或C1-C10取代烷基，其中所述的C1-C10烷基的取代基选自C1-C10烷氧基；所述2个OR可以构成为四-十元环。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应在碱的作用下进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的碱选自金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢化物、碱金属醇盐或碱金属氢氧化物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的碱为碳酸钾。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述碱金属M选自锂、钠、钾。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述n为1，2，3，4。
10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述式(Ⅳ)化合物为
11.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述金属催化剂选自钯催化剂、镍催化剂、铜催化剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：所述钯催化剂为1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)。
13.根据权利要求4至12任一项所述的方法，其特征在于：所述反应在水和有机溶剂的混合溶剂中进行。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自醚、四氢呋喃、醇。
15.根据权利要求14所述的方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：李进，张登友，冯静超，廖伟，陈伟，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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