托法替尼或其盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种托法替尼或其盐的制备方法，其中托法替尼中间体式V化合物的制备方法包括下述步骤：(1)化合物II和化合物III经过光延反应，生成中间体IV；(2)中间体IV和甲基化试剂进行甲基化反应，生成式V化合物；其中，R

Preparation method of tolfatinib or its salt

【技术实现步骤摘要】
托法替尼或其盐的制备方法
本专利技术属于有机及药物合成领域，具体涉及托法替尼或其盐的制备方法。
技术介绍
枸橼酸托法替尼是由辉瑞公司开发的一种口服JAK抑制剂，其化学名为：3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐，于2012年11月经美国FDA通过危险评估和减轻策略批准，用于治疗成人活动期及对甲胺嘌呤反应不佳的中度至重度活动性类风湿性关节炎，商品名为Xeljanz，其结构式如下：目前，文献报道的托法替尼合成路线有：路线一：US6627754的合成路线如下：该路线以1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为原料，先经过还原胺化上甲胺基、与氯代杂环对接、催化加氢条件下脱去苄基、酰化后经过拆分得到托法替尼。这条路线原料昂贵，终产物要经过异构体拆分纯化，异构体较难控制，成本高，收率低，不适合工业化生产。路线二：WO2007012953公开报道的制备路线如下：此工艺以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，经氨基保护，铑催化还本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式V化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：/n(1)化合物II和化合物III经过光延反应，生成中间体IV；/n(2)中间体IV和甲基化试剂进行甲基化反应，生成式V化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种式V化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)化合物II和化合物III经过光延反应，生成中间体IV；
(2)中间体IV和甲基化试剂进行甲基化反应，生成式V化合物；



其中，R1和R2各自独立地为氨基保护基。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R1为-Bn、-PMB、-Boc、-Cbz或-Ts；
和/或，所述R2为-Ts、-Cbz、-Boc、-Bn、-PMB或-Teoc。


3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述光延反应的膦配体为三苯基膦和/或三丁基膦；
所述光延反应的偶氮化合物为偶氮二甲酸二异丙酯和/或偶氮二甲酸二乙酯；
所述光延反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和二氧六环中的一种或多种；
所述光延反应的温度为50-100℃；
和/或，所述光延反应的时间为3-4小时。


4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；
所述甲基化反应在碱存在下进行，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种；
所述甲基化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亚砜中的一种或多种；
所述甲基化反应的温度为0-50℃；
和/或，所述甲基化反应的时间为5-6小时。


5.一种托法替尼或其盐的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
如权利要求1-4任一项所述的步骤(1)和步骤(2)，然后脱除R1和R2保护基，生成中间体VII；再将中间体VII与化合物X进行酰氨化反应，即得托法替尼；



其中，R3为卤素、羟基、咪唑、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、特戊酰基或C1-C6的烷氧基。


6.如权利要求5所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱建荣，陈玉龙，林庆，顾晋文，唐飞宇，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上虞京新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33