吡唑并嘧啶酮化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及吡唑并嘧啶酮化合物。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物和通过向有此需要的对象给药这些化合物和药物组合物治疗自身免疫性、炎性和神经变性疾病的方法。本发明专利技术还涉及此类化合物用于研究或其他非治疗目的的用途。

Pyrazolopyridone and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并嘧啶酮化合物及其用途相关申请本申请要求于2017年9月15日提交的美国临时申请号62/559,482；于2018年2月21日提交的美国临时申请号62/633,248以及于2018年6月20日提交的美国临时申请号62/687,769的优先权和权益，其各自的内容通过引用整体并入本文。背景酶环状GMP-AMP合酶(cGAS)在DNA存在下催化由ATP和GTP合成环状GMP-AMP(cGAMP)。然后，该cGAMP充当第二信使，该第二信使结合并激活干扰素基因的刺激因子(STING)。由该通路激活IRF3和NF-κB信号转导会导致细胞因子和I型干扰素的产生，从而触发对细菌或病毒感染的先天免疫应答。改变该通路平衡的基因突变可能导致STING通路的激活增加，从而导致自身免疫性疾病和炎性疾病。例如，消化DNA的TREX1核酸外切酶的功能突变丧失会导致自身DNA在胞质溶胶中积聚，从而导致cGAS产生的cGAMP水平过高，并且干扰素诱导的基因在该通路中的表达升高。TREX1中的突变与全身性炎性疾病(如Aicardi-Goutieres综合征、家族性冻疮样狼疮和系统性红本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170915 US 62/559482;20180221 US 62/633248;2018061.式(I)的化合物：



或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的水合物，其中：
Y是-CR3=或-N=；
R1是Q1-T1-(X1)n；
Q1是键或C1-3亚烷基，其中所述C1-3亚烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C1-6卤代烷基、-ORw2和-NRw2Rx2；
T1是C3-8环烷基、C6-10芳基、3-至12-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、-C(=O)C0-3亚烷基-C3-8环烷基、-C(=O)-C0-3亚烷基-C6-10芳基、-C(=O)-C0-3亚烷基-3至12-元杂环烷基、-C(=O)-C0-3亚烷基-5至10-元杂芳基、-NRaRb、-S(=O)2Ra、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)NRaRb、-NRaC(=O)ORa、-NRaS(=O)2Ra、-C(=O)NRaS(=O)2Ra、-NRaS(=O)2NRaRb、-C(=O)NRaRb或-S(=O)2NRaRb；
每个X1独立地选自卤素、氰基、氧代、C0-3亚烷基-C(=O)Rc、C0-3亚烷基-ORc、C0-3亚烷基-C(=O)ORc、C0-3亚烷基-OC(=O)Rc、C0-3亚烷基-NRcRd、C0-3亚烷基-N+RcRdRd’、C0-3亚烷基-S(=O)mRc、C0-3亚烷基-NRcC(=O)Rc、C0-3亚烷基-NRcC(=O)NRcRd、C0-3亚烷基-OC(=O)NRcRd、C0-3亚烷基-NRcC(=O)ORc、C0-3亚烷基-NRcS(=O)2Rc、C0-3亚烷基-C(=O)NRcS(=O)2Rc、C0-3亚烷基-NRcS(=O)2NRcRd、C0-3亚烷基-C(=O)NRcRd、C0-3亚烷基-S(=O)2NRcRd、C0-3亚烷基-C(=NRc)NRcRd、C0-3亚烷基-NRcC(=NRc)NRcRd和RS1，其中RS1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
并且每个RS1任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、硝基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C0-3亚烷基-NReRf、C0-3亚烷基-ORe、C0-3亚烷基-NReC(=O)Re、C0-3亚烷基-NReC(=O)ORe、C0-3亚烷基-NReC(=O)NReRf、C0-3亚烷基-OC(=O)Re、C0-3亚烷基-C(=O)ORe、C0-3亚烷基-C(=O)NReRf、C0-3亚烷基-C(=O)Re、C0-3亚烷基-S(=O)mRe、C0-3亚烷基-S(=O)2NReRf、C0-3亚烷基-NReS(=O)2Re、C0-3亚烷基-C(=O)NReS(=O)2Re、C0-3亚烷基-NReS(=O)2NReRf和RS2，其中RS2是C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基，
和每个RS2任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2–6炔基、氰基、C1-6卤代烷基、-ORw和-NRwRx；
R2是Q2-T2-(X2)p；
Q2是键或C1-3亚烷基，其中所述C1–3亚烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C1-6卤代烷基、-ORw3和-NRw3Rx3；
T2是H、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C6-10芳基、3-至12-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、-C(=O)-C0-3亚烷基-C3-8环烷基、-C(=O)-C0-3亚烷基-C6-10芳基、-C(=O)-C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基、-C(=O)-C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基、-ORz、-S(=O)mRk、-P(=O)RkkRmm、-NRkRm、-C(=O)ORk或-C(=O)NRkRm；
每个X2独立地选自卤素、氰基、氧代、C0-3亚烷基-ORn、C0-3亚烷基-S(=O)mRn、C0-3亚烷基-NRnRo、C0-3亚烷基-C(=O)NRnRo、C0-3亚烷基-C(=O)ORn和RS3，其中RS3是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
和RS3任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、氰基、C0-3亚烷基-ORp、C0-3亚烷基-S(=O)mRp、C0-3亚烷基-NRpRq、C0-3亚烷基-C(=O)NRpRq、C0-3亚烷基-C0-3亚烷基-C(=O)ORp、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和RS4，其中RS4是C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
并且每个RS4任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、C1–6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C1-6卤代烷基、-ORw4和-NRw4Rx4；
R3是C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、-CN、-ORr、-C(=O)Rr、-S(=O)mRr、NRrRt或-C(=O)ORr，其中C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基任选被一个C3-6环烷基取代；
R4是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、S(=O)mRu、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基，其中C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C1-6卤代烷基、ORw5和NRw5Rx5；
Ra和Rb各自独立地是H或RS5，其中RS5是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
和RS5任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、C1-6卤代烷基、C0-3亚烷基-ORc2、C0-3亚烷基-C(=O)Rc2、C0-3亚烷基-C(=O)ORc2、C0-3亚烷基-OC(=O)Rc2、C0-3亚烷基-C(=O)NRc2Rd2、C0-3亚烷基-S(=O)mRc2、C0-3亚烷基-S(=O)2NRc2Rd2、C0-3亚烷基-NRc2Rd2、C0-3亚烷基-NRc2C(=O)Rc2、C0-3亚烷基-NRc2C(=O)ORc2、C0-3亚烷基-NRc2C(=O)NRc2Rd2、C0-3亚烷基-NRc2S(=O)2Rc2、C0-3亚烷基-C(=O)NRc2S(=O)2Rc2、C0-3亚烷基-NRc2S(=O)2NRc2Rd2、C0-3亚烷基-N(S(=O)2Rc2)2和RS6，其中RS6是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
和每个RS6任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C0-3亚烷基-NRe2Rf2、C0-3亚烷基-ORe2、C0-3亚烷基-NRe2C(=O)Re2、C0-3亚烷基-NRe2C(=O)ORe2、C0-3亚烷基-NRe2C(=O)NRe2Rf2、C0-3亚烷基-OC(=O)Re2、C0-3亚烷基-C(=O)ORe2、C0-3亚烷基-C(=O)NRe2Rf2、C0-3亚烷基-C(=O)Re2、C0-3亚烷基-S(=O)mRe2、C0-3亚烷基-S(=O)2NRe2Rf2、C0-3亚烷基-NRe2S(=O)2Re2、C0-3亚烷基-C(=O)NRe2S(=O)2Re2、C0-3亚烷基-NRe2S(=O)2NRe2Rf2和RS7，其中RS7是C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
和每个RS7任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C1-6卤代烷基、-ORw6和-NRw6Rx6；
Rc、Rc2、Rd、Rd’和Rd2各自独立地是H或RS8，其中RS8是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
和每个RS8任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C0-3亚烷基-NRe3Rf3、C0-3亚烷基-ORe3、C0-3亚烷基-C(=O)ORe3、C0-3亚烷基-C(=O)NRe3Rf3、C0-3亚烷基-C(=O)Re3、C0-3亚烷基-S(=O)mRe3、C0-3亚烷基-S(=O)2NRe3Rf3、C0-3亚烷基-NRf3C(=O)Re3、C0-3亚烷基-NRf3S(=O)mRe3和RS9，其中RS9是C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基、C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
和每个RS9任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、C1–6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C1-6卤代烷基、-ORw7和-NRw7Rx7；
Re、Re2、Re3、Rf、Rf2和Rf3各自独立地是H或RS10，其中RS10是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
和每个RS10任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C1-6卤代烷基、-ORw8和-NRw8Rx8；
Rkk和Rmm各自独立地选自Rk、-ORk和-NRkRm；
Rk和Rm各自独立地是H或Rz，其中Rz是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
和每个Rz任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C0-3亚烷基-NRn2Ro2、C0-3亚烷基-ORn2、C0-3亚烷基-C(=O)ORn2、C0-3亚烷基-C(=O)NRn2Ro2、C0-3亚烷基-C(=O)Rn2、C0-3亚烷基-S(=O)mRn2、C0-3亚烷基-S(=O)2NRn2Ro2和RS11，其中RS11是C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基、C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
和每个RS11任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、氰基、C0-3亚烷基-ORp2、C0-3亚烷基-S(=O)mRp2、C0-3亚烷基-NRp2Rq2、C0-3亚烷基-C(=O)NRp2Rq2、C0-3亚烷基-C0-3亚烷基-C(=O)ORp2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和RS12，其中RS12是C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
每个RS12任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C1-6卤代烷基、-ORw9和-NRw9Rx9；
Rn、Rn2、Ro和Ro2各自独立地是H或RS13，其中RS13是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
每个RS13任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、氰基、C0-3亚烷基-ORp3、C0-3亚烷基-S(=O)mRp3、C0-3亚烷基-NRp3Rq3、C0-3亚烷基-C(=O)NRp3Rq3、C0-3亚烷基-C(=O)ORp3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和RS14，其中RS14是C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
每个RS14任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、C1–6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C1-6卤代烷基、-ORw10和-NRw10Rx10；
Rp、Rp2、Rp3、Rq、Rq2和Rq3各自独立地是H或RS15，其中RS15是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
每个RS15任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C1-6卤代烷基、-ORw11和-NRw11Rx11；
Rr、Rt和Ru各自独立地是H或RS16，其中RS16是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-3-至12-元杂环烷基或C0-3亚烷基-5-至10-元杂芳基；
和每个RS16任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、C1-6卤代烷基、-C(=O)ORw12、-ORw12和-NRw12Rx12；
Rw、Rw2、Rw3、Rw4、Rw5、Rw6、Rw7、Rw8、Rw9、Rw10、Rw11、Rw12、Rx、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5、Rx6、Rx7、Rx8、Rx9、Rx10、Rx11和Rx12各自独立地是H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基；
n和p各自独立地是0、1、2、3、4或5，其中当T2是H时，p是0；和
m是0、1或2；
条件是，对于其中Y是-CR3=的化合物：
a)当R1是未取代的苯基、R2是甲基和R3是甲基时，R4不是乙基、未取代的苯基或未取代的吡啶；
b)当R1是未取代的环己基、R2是甲基和R3是甲基时，R4不是未取代的吡啶；
c)当R1是未取代的环戊基、R2是甲基和R3是甲基时，R4不是乙基或未取代的吡啶，
d)当R2是甲基、R3是甲基和R4是3,4-二乙氧基-苯基时，R1不是未取代的1-吡咯烷、未取代的1-哌啶、4-甲基-1-哌啶、4-(苯基甲基)-1-哌啶、未取代的2-1,2,3,4-四氢-异喹啉、未取代的吗啉或NHCH2CH2-3-吲哚；
e)当R1是未取代的CH2-苯基、R2是甲基和R3是甲基时，R4不是乙基、三氟甲基、1-甲基-哌啶-4-基、未取代的吡啶、未取代的苯基、被4-F、4-Cl、2-甲氧基或4-甲氧基单取代的苯基或被3,4-甲氧基二取代的苯基；
f)当R2是甲基、R3是甲基和R4是未取代的吡啶时，R1不是CH2-苯基，其中所述苯基被4-CN、4-NO2、4-F或2-F取代；
g)当R2是甲基、R3是甲基和R4是乙基时，R1不是CH2-苯基，其中所述苯基被4-CN或4-NO2取代；
h)当R2是甲基、R3是甲基和R4是4-甲氧基-苯基时，R1不是CH2-苯基，其中所述苯基被2-Cl、3-Cl、4-Br、2-甲基或4-甲基取代；
i)当R2是甲基、R3是甲基和R4是未取代的苯基时，R1不是CH2-苯基，其中所述苯基被2-Cl、3-Cl、4-Cl、4-Br、2-甲基、3-甲基、4-甲基、4-异丙基或4-叔丁基取代；或者R1不是未取代的CH2-1-萘或未取代的CH2-吡啶；
j)当R2是甲基、R3是甲基和R4是4-Cl-苯基时，R1不是CH2-苯基，其中所述苯基被2-Cl、4-Cl或4-异丙基取代；
k)当R1是未取代的CH2-苯基、R2是甲基和R3是三氟甲基时，R4不是未取代的苯基或被2-Cl或4-Cl取代的苯基；
l)所述化合物不是其中R1是CH2-4-Br-苯基、R2是甲基、R3是乙基和R4是未取代的苯基的化合物；
m)当R2是甲基、R3是甲基和R4是未取代的苯基时，R1不是CH2CH2C(=O)NH-苯基，其中所述苯基环是未取代的或在4-位被Cl、甲基或甲氧基取代；
n)当R2是甲基或乙基、R3是甲基和R4是未取代的苯基时，R1不是取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基；
o)当R2是H、R3是异丙基和R4是甲基时，R1不是未取代的吡唑；和
p)所述化合物不是其中R1是未取代的CH2-苯基、R2是H、R3是甲基和R4是未取代的苯基的化合物；和
条件是，对于其中Y是-N=的化合物，所述化合物不是其中R1是未取代的苯基、R2是H和R4是2-氟-苯基的化合物。


2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(IA)：



或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的水合物。


3.权利要求1或2的化合物，其中Q1是键和T1是C6-10芳基、3-至12-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基，和n是0、1、2、3或4。


4.权利要求1或2的化合物，其中Q1是键或-CH2-，和T1是C3-8环烷基、C6-10芳基、3-至12-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基或-C(=O)NRaRb。


5.权利要求1或2的化合物，其中Q1是键或-CH2-，T1是-C(=O)NRaRb和n是0。


6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中T1是9-或10-元双环杂芳基。


7.权利要求1、2、4和5中任一项的化合物，其中Ra和Rb中的一个是H或甲基。


8.权利要求1、2、4和5中任一项的化合物，其中Ra和Rb中的一个独立地是吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、三唑基、咪唑基、呋喃或噻吩基，并且另一个是氢或甲基。


9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R2是Q2-T2-(X2)p，Q2是键，T2是H、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，并且每个X2独立地是卤素或-OC1-6烷基。


10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R2是H、氰基、甲基或甲氧基甲基。


11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3是C1–3烷基、C1-3卤代烷基、-CN、-S(=O)2C1-3烷基或-C(=O)OC1-3烷基。


12....

【专利技术属性】
技术研发人员：CO恩杜巴库，GE卡迪巴，TC罗伯茨，L宋，S齐布拉特，F雷佩尔，VL李，YK拉姆托哈尔，T赖巴克，M扎基，L吉拉尔，H伊斯梅利，
申请(专利权)人：艾杜罗生物科技公司，
类型：发明
国别省市：美国;US