抑制“干扰素基因刺激蛋白”依赖性信号传导的组合物和方法技术

本发明专利技术提供抑制在最近发现称为STING(干扰素基因刺激蛋白)的胞质受体处的信号传导的环二核苷酸(CDN)化合物。具体来说，本发明专利技术的CDN是以组合物的形式提供，所述组合物包含抑制STING依赖性TBK1激活和所导致的I型干扰素产生的一种或多种环嘌呤二核苷酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制“干扰素基因刺激蛋白”依赖性信号传导的组合物和方法本申请要求2013年5月18日提交的美国临时申请61/825,009和2013年11月8日提交的美国临时申请61/902,125的优先权，这两个申请中的每个在此以引用的方式整体并入。专利技术背景以下专利技术背景讨论仅用于辅助读者理解本专利技术而并非承认描述或构成本申请的现有技术。人免疫系统一般可分为两个部分，称为“先天免疫”和“获得性免疫”。免疫系统的先天部分经由许多可溶性因子，包括补体系统和趋化因子/细胞因子系统；和许多特化细胞类型，包括肥大细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)和天然杀伤细胞主要负责初次炎症反应。相反，获得性免疫部分涉及延迟且持续较长的抗体反应连同在针对抗抗原的免疫记忆中起关键作用的CD8+和CD4+细胞反应。免疫系统的第三部分可被鉴定为涉及γδT细胞和具有有限T细胞受体库的T细胞，如NKT细胞和MAIT细胞。为了对抗原进行有效免疫反应，抗原呈递细胞(APC)须在适合的MHC情况下处理抗原并将其展示给T细胞，这随后将产生具有细胞毒性的辅助T细胞的T细胞刺激。在抗原呈递后，在APC和T细胞上的协同刺激分子须发生成功相互作用，否则激活将被中止。GM-CSF和IL-12在许多肿瘤模型中用作有效促炎性分子。例如，GM-CSF诱导骨髓样前体细胞增殖并分化为树突细胞(DC)，尽管其它信号是激活其成熟为T细胞激活所需的有效抗原呈递细胞所必要的。有效免疫疗法的障碍包括对可限制适当量和适当功能的细胞毒性CD8T细胞诱导的标靶抗原耐受、所生成的T细胞对恶性细胞部位运输不佳和诱导T细胞反应不持久。吞噬肿瘤细胞碎片的DC加工主要组织相容性复合体(MHC)呈递所用的材料、上调协同刺激分子的表达并迁移至区域淋巴结以刺激肿瘤特异性淋巴细胞。这个途径导致对肿瘤相关抗原反应的CD4+和CD8+T细胞的增殖和激活。实际上，这些细胞可频繁地在患者的血液、淋巴样组织和恶性病变中检测到。对免疫逃避潜在机制的新见解，连同通过直接或间接与免疫检查点抑制剂或其它疗法组合加强治疗性疫苗的效能的组合治疗方案已用作开发诱导有效抗肿瘤免疫性的疫苗的基础。CDN环-二-AMP(由单核细胞增生李斯特氏菌(listeriamonocytogene)产生)和其类似物环-二-GMP(由嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)产生)被宿主细胞识别为PAMP(病原体相关分子模式)，其结合至称为STING的PRR(病原体识别受体)。STING是宿主哺乳动物细胞的细胞质中的衔接蛋白，其激活TANK结合激酶(TBK1)-IRF3信号传导轴，从而导致诱导有力激活先天免疫的IFN-β和其它IRF-3依赖性基因产物。现已了解STING是宿主胞质监督途径的组分，其感测细胞内病原体感染并响应地诱导IFN-β产生，从而导致出现由抗原特异性CD4和CD8T细胞以及病原体特异性抗体组成的适应性保护性病原体特异性免疫反应。环嘌呤二核苷酸的实例详细地描述于例如美国专利第7,709458号和第7,592,326号；WO2007/054279；和Yan等人，Bioorg.Med.ChemLett.18:5631(2008)中，这些文献中的每个在此以引用的方式并入。仍需要改良的免疫策略用组合物和方法来治疗可能对于传统治疗方法而言难以解决的疾病诸如癌症。专利技术概要本专利技术的目的是提供用于癌症治疗的组合疗法。在第一方面，本专利技术提供组合物，其包含：抑制干扰素基因刺激蛋白(“STING”)依赖性I型干扰素产生的一种或多种环嘌呤二核苷酸(“CDN”)。如下文所描述，许多CDN可用于本专利技术中。优选的环嘌呤二核苷酸包括，但不限制于c-di-AMP、c-di-GMP、c-di-IMP、c-AMP-GMP、c-AMP-IMP、c-GMP-IMP和其类似物中的一种或多种。这个列表并不以在限制。根据本专利技术的环嘌呤二核苷酸的一般结构如下：其中R1和R2的每个是嘌呤，且结构意在反映磷酸酯键可以针对核糖的2’或3’位置，且不参与环键的2’或3’位置中的另一个是-OH。因此，本专利技术涵盖2’,5’,2’,5’CDN、2’,5’,3’,5’CDN和3’,5’,3’,5’CDN。举例来说，具有3’-5’键的c-di-GMP是指上述分子，其中R1和R2的每个是鸟嘌呤且每个磷酸酯键是3’至5’的。出于本专利技术的目的，这个一般结构被进一步修饰以引入赋予抑制STING依赖性信号传导，且从而抑制STING依赖性I型干扰素产生的能力的取代基。举例来说，本专利技术提供包含以下化合物的组合物：其中每个X独立地是O或S，且R3和R4各自独立地是H或具有1至18个碳和0至3个杂原子的任选取代的直链烷基、具有1-9个碳的任选取代的烯基、具有1-9个碳的任选取代的炔基，或任选取代的芳基，其中取代当存在时可独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基直链或支链、苄基、卤素、三卤甲基、C1-6烷氧基、-NO2、-NH2、-OH、＝O、-COOR’其中R’是H或低级烷基、-CH2OH和-CONH2，其中R3和R4不都是H。在优选实施方案中，R3和R4中的一个或两个独立地是具有1至18个碳的未取代直链烷基、具有1-9个碳的未取代烯基、具有1-9个碳的未取代炔基或未取代芳基。在某些实施方案中，R3和R4中的一个或两个是取代或未取代的烯丙基、炔丙基、高烯丙基、高炔丙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基或苄基。在某些实施方案中，R3和R4中的一个但非全部提供前药离去基团，诸如通过细胞酯酶移除的脂族酯。在某些实施方案中，每个X是S。在优选实施方案中，当每个X是S时，所述组合物包含一个或多个大体上纯的Sp,Sp、Rp,Rp、Sp,Rp或Rp,Sp立体异构体。在某些实施方案中，R1和R2中的每个独立地选自由以下组成的组：腺嘌呤、鸟嘌呤、肌苷和黄嘌呤或其类似物。优选地，R1和R2中的每个独立地是腺嘌呤或鸟嘌呤。如下文所描述，根据本专利技术的环嘌呤二核苷酸组合物相比于具有3’-5’键的c-di-GMP可抑制STING-依赖性I型干扰素产生至少2倍，且更优选5倍或10倍，或更大。本专利技术的组合物可通过各种的肠胃外和非肠胃外途经按含有药学上可接受的载体、助剂和媒介物的制剂形式施用给有需要的个体。优选途经是肠胃外施用，且包括但不限制于，皮下、静脉内、肌内、动脉内、真皮内、鞘内和硬膜外施用的一种或多种。特别优选的是通过皮下施用而施用。优选的药物组合物被配制成水性、脂质体或水包油乳液。示例性组合物描述在下文。在有关方面，本专利技术涉及抑制或减轻个体的免疫反应的方法，其包括将根据本专利技术的组合物施用给有需要的个体。在其它有关方面，本专利技术涉及抑制或减轻个体中的I型干扰素产生的方法，其包括将根据本专利技术的组合物施用给有需要的个体。可利用本专利技术组合物治疗的自体免疫疾病的实例包括但不限制于，斑秃、自体免疫溶血性贫血、自体免疫性肝炎、皮肌炎、糖尿病(1型)、自体免疫幼年特发性关节炎、肾小球性肾炎、格雷夫斯病(Graves’disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、特发性血小板减少性紫癜、狼疮、重症肌无力、一些形式的心肌炎、多发性硬化、天疱疮/类天胞疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多肌炎、原发性胆汁本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含：抑制STING依赖性I型干扰素产生的一种或多种环嘌呤二核苷酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.18 US 61/825,0091.一种组合物，其包含选自由以下组成的组的环二核苷酸：其中R1是H，并且R2是炔丙基，或其中R1是炔丙基，并且R2是H。2.根据权利要求1所述的组合物在制造用于抑制需要...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·W·小杜本斯盖，D·B·坎恩，
申请(专利权)人：艾杜罗生物科技公司，
类型：发明
国别省市：美国;US