用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于合成瑞德西韦关键中间体的新的化合物II，及其制备方法。该化合物II的制备方法包括以下步骤：(a)式（V）所示的4‑X‑吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪经过卤化得到式（IV）所示的4‑X‑7‑卤代‑吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪；（b）通过添加镁或烷基卤化镁与式（VI）所示的核糖内酯衍生物反应生成如式（III）所示的糖苷化物；（c）在合适的溶剂中糖苷化物（III）在氰化剂、路易斯酸、布朗斯台德酸的作用下将羟基转化为氰基得到化合物II。本发明专利技术制得的化合物可以通过氨化反应生成瑞德西韦所需的关键中间体I。本发明专利技术提供了一种新的化合物II以及与现有技术不同的，反应选择性高、可批量制备瑞德西韦关键中间体的工艺路线。

New compounds for the preparation of key intermediates of ridcivir and their preparation methods

【技术实现步骤摘要】
用于制备瑞德西韦关键中间体的新化合物及其制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一类制备瑞德西韦关键中间体的新的化合物，以及这类化合物的制备方法。本专利技术还涉及用该类化合物制备瑞德西韦中间体的生产工艺。
技术介绍
瑞德西韦（remdesivir），化学名为((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸-2-乙基丁酯，其化学结构式为：瑞德西韦（Remdesivir），由吉利德科学公司GileadScience开发，是一种病毒RNA依赖的RNA聚合酶(rdrp)抑制剂，可以通过抑制病毒核酸合成而发挥抗病毒作用。瑞德西韦目前在全球并未上市，I期和II期临床试验的适应证为抗埃博拉病毒(丝状病毒)，该适应症并未开展III期试验。针对埃博拉病毒的研究表明，瑞德西韦具有很强的抗丝状病毒效果。相关细胞和动物实验还发现，瑞德西韦对于呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式（II）所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种式（II）所示的化合物：



其中，
X为氟、氯、溴或甲硫基；
各PG独立地为羟基保护基，或者，相邻碳原子上的两个PG基团一起形成-C(R1)2-基团；
R1为H、C1-C6烷基、苯基或取代的苯基。


2.权利要求1所述化合物可以下述任一结构式表示：

。


3.如权利要求1~2任一所述的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)式（V）所示的4-X-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪与卤化试剂混合反应得到式（IV）所示的4-X-7-卤代-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪；

;
（b）通过添加镁或烷基卤化镁与式（VI）所示的核糖内酯衍生物反应生成如式（III）所示的糖苷化物；

；
（c）在合适的溶剂中糖苷化物（III）在氰化剂、路易斯酸、布朗斯台德酸的作用下将羟基转化为氰基得到化合物II；

,
其中，
X为氟、氯、溴、碘或甲硫基；
Y为溴或碘；
各PG独立地为羟基保护基，或者，相邻碳原子上的两个PG基团一起形成-C(R1)2-基团；
R1为H、C1-C6烷基、苯基或取代的苯基。


4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应步骤（a）中，卤化选用碘代试剂或溴代试剂在合适的溶剂中反应；所述碘代试剂为碘或碘代...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁建圣，施国强，陈德宝，汪振华，刘艳华，
申请(专利权)人：杭州新博思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33