嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的Tyro3相关疾病的预防或治疗用组合物制造技术

本发明专利技术涉及嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的癌症预防或治疗用组合物。根据本发明专利技术的所述嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在TAM受体抑制效果中，尤其对Tyro3的选择性抑制效果优异，可以用作优异的癌症预防或治疗用组合物，而不会因抑制Axl和Mer而产生副作用。

Compounds of pyrimidine derivatives, their optical isomers or pharmaceutically acceptable salts and compositions for the prevention or treatment of Tyro3 related diseases containing them as active ingredients

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的Tyro3相关疾病的预防或治疗用组合物
本专利技术涉及嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的Tyro3相关疾病的预防或治疗用组合物。
技术介绍
TAM受体(receptor)被称为TAM家族(family)，是作为Tyro3、Axl及Mer(Mertk)三种受体的总称的酪氨酸激酶受体(receptortyrosinekinase，RTK)。TAM受体是一种存在于与细胞外部的信号物质结合并向内部传递信号的细胞膜中的蛋白质，激活细胞内部的激酶(kinase)，从而将信号传递至细胞内部(Lemke，G.，2013)。TAM受体的典型配体(ligand)是生长抑制特异性基因6(growtharrest-specificgene6，Gas6)及蛋白质S(ProteinS，Pros1)。这两个配体是溶解性循环蛋白，尽管具有42％的蛋白质同一性，仍对TAM受体具有独特的特异性(Lew，E.D.，等，2014)。TAM配体具有富含γ-羧基谷氨酸的(γ-carboxyglutamicacid-rich，Gla)结构域(domain)。TAM受体通过Ca2+结合到凋亡细胞(apoptoticcell)、活化血小板、包膜病毒(envelopedvirus)及作为暴露于被激活的T细胞的细胞膜的磷脂(phospholipid)的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PtdSer)需要Gla结构域中的谷氨酸残基的维生素K-依赖性-羧化(vitaminK-dependent-carboxylation)。重要的是，只有与PtdSer结合的羧化的配体才能显著激活TAM信号传导过程(Lew，E.D.，等，2014；Tsou，W.I.，等，2014)。TAM受体的信号转导涉及血小板聚集(plateletaggregation)及血栓形成(thrombusformation)、红细胞形成(erythropoiesis)及内皮细胞和血管平滑肌的稳态调节。另外，还已知TAM-依赖性途径还参与精子发生(spermatogenesis)、视网膜及泌乳期乳腺的功能维持、骨骼生理学、动脉粥样硬化症、神经系统生物学及血脑屏障通透性(Linger，R.M.A.，等，2008；PaolinoM.，等，2016)。观察作为TAM受体的Tyro3、Axl及Mer基因敲除(knockout)动物模型的表型(phenotype)，在单独敲除Tyro3、Axl及Mer时，共同表现出抗原呈递细胞(antigen-presentingcell，APC)和自身抗体产生的过活性，并保护血栓形成(thrombosis)。一方面，在敲除Mer时，会诱发凋亡细胞的排泄功能障碍、视网膜色素变性(retinitispigmentosa)、炎症加剧等。另外，在敲除Axl时，已知会表现出严重的自身免疫性脑脊髓炎(autoimmuneencephalomyelitis)、脱髓鞘增强、凋亡细胞的排泄功能缺陷等的副作用。相反，在敲除Tyro3时，未发现特异性问题。因此，TAM受体，尤其是Tyro3的选择性抑制剂的开发作为克服TAM受体抑制的副作用的方案而备受瞩目。到目前为止，对TAM受体的研究大多数都是关于在癌症发展和免疫调节两个过程中的作用。关于TAM受体的癌症发展，最近，提出了Tyro3靶标抑制剂作为用于乳腺癌治疗剂的药物靶标，并且研究结果表明Tyro3的表达比肝癌患者中正常组织强两倍以上，并在参与癌的生长和肝脏的破坏等中发挥重要作用，因此，调节对于Tyro3的抑制或过表达可能是开发肝癌治疗剂的重要目标(Duan，Y.，等，2016)。被确诊为卵巢癌三期时，存活率为5年以下，据报道，在一种对作为抗癌剂的紫杉醇(taxol)具有耐药性的卵巢癌细胞系即SKOV3/TR中，Tyro3的RNA表达增加，而Axl、Mer的RNA表达减少。这种Tyro3的表达量增加可增加SKOV3/TR中癌细胞的存活，并使其获得对紫杉醇的耐药性(Lee，C.，2015)。另外，已知在皮肤癌中Tyro3的表达增加，并且在黑色素瘤细胞中敲除(knockdown)Tyro3时能够抑制细胞的增殖和集落形成(colonyformation)。因此，期待能够通过开发Tyro3选择性抑制剂，来开发最少化副作用且癌症治疗效果优异，并且能够克服抗癌剂耐药性的癌症治疗剂。本专利技术的专利技术人在研究TAM受体抑制化合物的过程中，发现了新型TAM受体抑制化合物，特别是确认了TAM受体中Tyro3选择性抑制效果优异，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的在于提供一种嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的Tyro3相关疾病的预防或治疗用组合物。用于解决问题的手段本专利技术涉及以下述化学式1表示的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。[化学式1]在所述化学式1中，R1是氢、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C4-10芳基、或取代或未取代的C4-10杂芳基，其中，所述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基或取代的杂芳基被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基或取代或未取代的哌啶基构成的组中的一种以上的取代基取代，再其中，所述取代的烷基、取代的烷氧基或取代的哌啶基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C10杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；R2是取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10杂芳基、或C4-C10芳基与C4-C8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或稠合环被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代(＝O)、羟基、氰基、硝基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C4-C10环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10杂芳基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基或取代或未取代的C4-10芳基C1-10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，再其中，所述取代的氨基、取代的烷基、取代的烷氧基或取代的芳基烷基被选自由卤素、氧代(＝O)或取代或未取代的C1-C10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，又其中，所述取代的烷基被选自卤素或氧代(＝O)中的一种以上的取代基取代；及R3及R4各自独立为氢、卤素、取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种以下述化学式1表示的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170502 KR 10-2017-0056002;20170907 KR 10-2017-011.一种以下述化学式1表示的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]



在所述化学式1中，
R1是氢、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C4-10芳基或取代或未取代的C4-10杂芳基，
其中，所述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基或取代的杂芳基被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基或取代或未取代的哌啶基构成的组中的一种以上的取代基取代，
其中，所述取代的烷基、取代的烷氧基或取代的哌啶基被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C4-C10环烷基、C4-C10杂环烷基、C4-C10芳基或C4-C10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；
R2是取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10杂芳基、或C4-C10芳基与C4-C8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，
其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或稠合环被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、氧代、羟基、氰基、硝基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、C4-C10环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C10芳基、C4-C10杂芳基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基或取代或未取代的C4-10芳基C1-10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，
其中，所述取代的氨基、取代的烷基、取代的烷氧基或取代的芳基烷基被选自由卤素、氧代或取代或未取代的C1-C10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，
其中，所述取代的烷基被选自卤素或氧代中的一种以上的取代基取代；及
R3及R4各自独立为氢、卤素、取代或未取代的C4-C10环烷基、取代或未取代的C4-C8杂环烷基、取代或未取代的C4-C10芳基、取代或未取代的C4-C10杂芳基、取代或未取代的C4-10芳基C1-10烷基、取代或未取代的C4-C10杂芳基C1-10烷基、或C4-C10芳基与C4-C10环烷基或C4-C8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，
其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基或取代的稠合环被选自由卤素、C1-C10卤代烷基、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、氧代、C4-C10环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C10杂芳基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基或取代或未取代的C4-C10芳基构成的组中的一种以上的取代基取代，
其中，取代的烷基、取代的烷氧基或取代的芳基被选自由卤素、氧代(＝O)或取代或未取代的C1-C10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，
其中，所述取代的烷基被选自卤素或氧代中的一种以上的取代基取代，
或者，当R3及R4与它们所连接的碳原子形成取代或未取代的C4-C8杂环烷基时，
所述取代的杂环烷基被选自由卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、取代或未取代的C4-10芳基C1-10烷基或C4-C10杂芳基C1-10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，
其中，所述取代的芳基烷基或杂芳基烷基被选自卤素或氧代中的一种以上的取代基取代。


2.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述化学式1的化合物是，
5-溴-N4-环己基-N2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物1)、
N4-环己基-N2，5-二-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物2)、
5-溴-N4-环己基-N2-(3，5-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物3)、
2-氯-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(化合物4)、
N4-环己基-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物5)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基嘧啶-2，4-二胺(化合物6)、
N2-(3-氯苯基)-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物7)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺(化合物8)、
N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物9)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(邻甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物10)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(5-甲基异噁唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物11)、
N2-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物12)、
N4-环己基-N2-(2-异丙基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物13)、
N4-环己基-5-(呋喃-3-基)-N2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物14)、
N4-环己基-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物15)、
N4-环己基-N2-(2，2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物16)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(2-(吡啶-4-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺(化合物17)、
(4-(4-(环己基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物18)、
4-(4-(环己基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(化合物19)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物20)、
N4-环己基-N2-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物21)、
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物22)、
N4-环己基-N2-金刚烷基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物23)、
N4-环己基-N2-(2-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物24)；
N4-环己基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物25)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物26)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物27)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物28)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物29)、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-((1s，4s)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物30)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-乙酰胺(化合物31)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物32)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物33)、
1-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物34)、
1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物35)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物36)、
1-(4-(2-(4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物37)、
N4-(1-苄基哌啶-4-基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物38)、
1-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物39)、
N2-(4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物40)、
N2-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物41)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物42)、
1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物43)、
1-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物44)、
1-(4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物45)、
N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物46)、
N2-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物47)、
N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物48)、
1-(4-(2-(对甲苯胺基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物49)、
1-(4-(2-(间甲苯胺基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物50)、
5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)-N2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物51)、
5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物52)、
1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物53)、
1-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物54)、
N2-(3-氟苯基)-5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物55)、
N2-(3-氯苯基)-5-(呋喃-3-基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物56)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-苯基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物57)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-苯基-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物58)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物59)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物60)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物61)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物62)、
1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物63)、
1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物64)、
1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物65)、
N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物66)、
5-(3，4-二甲氧基苯基)-N2-(4-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物67)、
5-(3，4-二甲氧基苯基)-N2-(2-甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物68)、
1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物69)、
1-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物70)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物71)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(哌啶-4-基)-N2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物72)、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(哌啶-4-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物73)、
N2-(3-氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-N4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物74)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物75)、
1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物76)、
1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物77)、
1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物78)、
2-(4-(4-(哌啶-4-基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物79)、
2-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物80)、
2-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物81)、
1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物82)、
1-(7-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物83)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物84)、
N2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物85)、
N-((1s，4s)-4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物86)、
1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物87)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物88)、
2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物89)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物90)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3-乙酰苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物91)、
N-((1s，4s)-4-(2-(间甲苯胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物92)、
1-(7-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物93)、
1-(7-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物94)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物95)、
N-((1s，4s)-4-(5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物96)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物97)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3-乙酰苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物98)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物99)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物100)、
2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物101)、
2-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物102)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物103)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物104)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物105)、
N-((1s，4s)-4-((2-((4-氯-3-甲基苯基)氨基)-5-(1-(2-羟苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物106)、
2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物107)、
N-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物108)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物109)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物110)、
N4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物111)、
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物112)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物113)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物114)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物115)、
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物116)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氟苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物117)、
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物118)、
N-((1r，4r)-4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物119)、
N4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物120)、
2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物121)、
1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物122)、
1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物123)、
1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物124)、
1-(7-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物125)、
1-(7-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物126)、
2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物127)、
2-(4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-4-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物128)、
2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物129)、
2-(4-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物130)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物131)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物132)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物133)、
N2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物134)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物135)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物136)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物137)、
1-(7-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物138)、
1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物139)、
1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物140)、
N2-(3，5-二氟苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物141)、
N2-(3，5-二氯苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物142)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物143)、
N2-(2，3-二氯苯基)-N4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物144)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物145)、
N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物146)、
2-(4-(2-(3-氯-5-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物147)、
2-(4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物148)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物149)、
N2-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物150)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物151)、
N2-(3-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物152)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物153)、
N2-(2-异丙基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物154)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺(化合物155)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(邻甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物156)、
N2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物157)、
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物158)、
N2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物159)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物160)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物161)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物162)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物163)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物164)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物165)、
N2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物166)、
N2-(3-氯苯基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物167)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-(3-甲氧基苯基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物168)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-N2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物169)、
5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N2-苯基-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物170)、
N2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物171)、
N2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物172)、
N2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物173)、
N2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物174)、
N2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物175)、
N2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-N4...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵成伦，李彰勋，闵容基，黄宗渊，
申请(专利权)人：韩国化学研究院，
类型：发明
国别省市：韩国;KR