放射性卤素标记化合物的制造方法及放射性医药的制造方法技术

本发明专利技术提供放射性卤素标记化合物的制造方法，其包含以下的工序：通过对于具备有可利用放射性卤化物离子(X

Manufacturing methods of radiohalide labeled compounds and Radiopharmaceuticals

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】放射性卤素标记化合物的制造方法及放射性医药的制造方法
本专利技术涉及放射性卤素标记化合物的制造方法以及放射性医药的制造方法。
技术介绍
在经放射性卤化的医药的制备方面，大多是准备通过使得离去基团结合于靶底物的卤素标记部位而得到的化合物作为标记前体化合物，进行放射性卤化物离子与该标记前体化合物反应的亲核取代反应。而且，关于此反应，一般通过将少量的放射性卤化物离子使用于大量的标记前体化合物而进行。因此，关于所获得的放射性卤素标记化合物的纯化，通常通过利用高效液相色谱法(HPLC法)来将大量的未反应的标记前体化合物分离来进行。但是，HPLC法复杂且需要时间，考虑到放射性卤素的衰减的话，则成为招致目标化合物的收获量降低的主要原因。作为不需要HPLC纯化的代替性战略，专利文献1中提出了：准备通过利用化合物M(纯化部分)将上述标记前体化合物的离去基团的部分进行修饰而得到的化合物作为标记前体化合物，通过使放射性卤化物离子等亲核剂与该化合物进行反应，从而可将含有纯化部分M的种物从不含纯化部分M的其它种物中容易地分离。另外，在专利文献2、3中提出了一种具有导入了脂溶性官能团的离去基团的放射性卤素标记前体化合物以及放射性卤素标记方法。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2009/127372号公报专利文献2：国际公开第2011/006610号公报专利文献3：日本特开2017-52713号公报
技术实现思路
专利文献1中记载的方法的构思在于，在放射性卤化反应后，使固定于树脂上的活性基团以化学方式作用于标记前体化合物的纯化部分M。由此存在如下的问题：对放射性卤化反应产物的收率造成不良影响；或者需要进行导入特殊的活性基团等的树脂的制备；等等。另外，关于专利文献2、3中记载的方法，需要对现有的标记前体化合物的结构进行设计变更。本专利技术是鉴于上述情形而完成的，在于提供下述技术：其用于不对标记前体化合物的结构进行设计变更，利用不依赖于HPLC法的方法，将放射性卤化反应的反应产物从未反应的放射性卤素标记前体化合物中进行分离纯化。本专利技术的一个实施方式提供放射性卤素标记化合物的制造方法，其包含以下的工序：通过对于具备有可利用放射性卤化物离子而进行亲核取代的离去基团的放射性卤素标记前体化合物，实行放射性卤化反应，从而获得包含放射性卤素标记前体化合物与放射性卤化反应的反应产物的第一反应混合物的工序；通过将前述第一反应混合物与多元酸或其盐进行混合，从而获得第二反应混合物的工序；以及利用固相萃取法，从前述第二反应混合物中将前述反应产物进行纯化的工序。本专利技术的其它的实施方式提供以放射性卤素标记化合物为有效成分的放射性医药的制造方法，其包含实行上述的放射性卤素标记化合物的制造方法。根据本专利技术，不对标记前体化合物的结构进行设计变更，可利用不依赖于HPLC法的方法，将放射性卤化反应的反应产物从未反应的放射性卤素标记前体化合物中进行分离纯化。另外，在根据专利文献2、3记载的方法中，由于放射性卤素标记前体化合物与放射性卤素标记化合物的脂溶性之差变大，因而在利用反相体系对以放射性卤素标记化合物为有效成分的放射性医药中的非放射性杂质进行分析的情况下，在分析时间方面需要时间，结果是存在有在放射性医药的品质试验上耗费的时间延长了的担忧。但在本专利技术的方法中，不进行使放射性卤素标记前体化合物与放射性卤素标记化合物的脂溶性之差增大那样的放射性卤素标记前体化合物的设计，因而不会延长在放射性医药的品质试验上所需要的时间，并且能够缩短放射性医药的合成时间，能够在整体上缩短放射性医药的制造时间。具体实施方式关于本专利技术的放射性卤素标记化合物的制造方法，依次地实行以下的[工序1]～[工序3]的工序。[工序1]通过对于具备有可利用放射性卤化物离子(X-)而进行亲核取代的离去基团(L)的放射性卤素标记前体化合物(S-L)，实行放射性卤化反应，从而获得包含放射性卤素标记前体化合物(S-L)与放射性卤化反应的反应产物(S-X)的反应混合物RM1(第一反应混合物)的工序。[工序2]通过将反应混合物RM1与多元酸(AH)或其盐(A-B+)进行混合，从而获得反应混合物RM2(第二反应混合物)的工序。[工序3]利用固相萃取法，从反应混合物RM2中将反应产物(S-X)进行纯化的工序。[工序1]放射性卤化工序在放射性卤化工序中，通过对于具备有可利用放射性卤化物离子(X-)而进行亲核取代的离去基团(L)的放射性卤素标记前体化合物(S-L)，实行放射性卤化反应，从而获得包含放射性卤素标记前体化合物(S-L)与放射性卤化反应的反应产物(S-X)的反应混合物RM1。此处，“放射性卤素”选自氟、氯、溴、碘以及砹(astatine)的各放射性同位素，具体而言，可列举18F、34mCl、76Br、123I、124I、125I、131I、211At。其中，优选为放射性氟(18F)。关于放射性卤化物离子(X-)，可利用通常使用的方法而生成。例如，在放射性氟化物离子的情况下，可利用回旋加速器(cyclotron)而从[18O]水利用18O(p，n)18F反应而生成。另外，放射性卤化物离子(X-)也可具备对离子。例如，在放射性氟化物离子的情况下，可将碱金属离子和/或、四烷基铵离子作为对离子。此处，关于碱金属离子，可示例锂离子、钠离子、钾离子、铷离子、铯离子。另外，关于四烷基铵离子，可示例四甲基铵离子、四乙基铵离子、四丙基铵离子、四丁基铵离子。为了制备具备有目标的对离子的放射性卤化物离子(X-)，可使用阴离子交换树脂。作为一个例子，可通过将包含放射性氟化物离子的[18O]水通液于已制备为碳酸型或者碳酸氢型的阴离子交换树脂，从而使其吸附放射性氟化物离子，并使用碳酸钾水溶液、或者、四乙基碳酸氢铵水溶液将放射性氟化物离子进行洗脱，从而制备。关于放射性卤化物离子(X-)，也可以为通过使用相转移催化剂而被活化的放射性卤化物离子(X-)。作为此处使用的相转移催化剂的例子，可列举四甲基铵盐、四乙基铵盐、四丙基铵盐、四丁基铵盐等四烷基铵盐，冠醚、穴醚(cryptand)。例如，在放射性氟化物离子的情况下，通过与4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(商品名：Kryptofix222)或者四烷基铵盐进行混合，根据需要进行加热，从而可进行活化。关于放射性氟化物离子的活化，存在有以下的方法：(i)使用阴离子交换树脂以及碳酸钾水溶液，制备出放射性氟化钾水溶液，然后与4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(商品名：Kryptofix222)进行混合，一边与乙腈进行共沸，一边将放射性氟化物离子进行活化并且进行水蒸散的方法；或者，(ii)一边将通过使用阴离子交换树脂以及四乙基碳酸氢铵水溶液而制备出的放射性四乙基氟化铵水溶液与乙腈进行共沸，一边将放射性氟化物离子进本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.放射性卤素标记化合物的制造方法，其包含以下的工序：/n通过对于具备有可利用放射性卤化物离子而进行亲核取代的离去基团的放射性卤素标记前体化合物，实行放射性卤化反应，从而获得包含放射性卤素标记前体化合物与放射性卤化反应的反应产物的第一反应混合物的工序；/n通过将所述第一反应混合物与多元酸或其盐进行混合，从而获得第二反应混合物的工序；以及/n利用固相萃取法，从所述第二反应混合物中将所述反应产物进行纯化的工序。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170623 JP 2017-1229811.放射性卤素标记化合物的制造方法，其包含以下的工序：
通过对于具备有可利用放射性卤化物离子而进行亲核取代的离去基团的放射性卤素标记前体化合物，实行放射性卤化反应，从而获得包含放射性卤素标记前体化合物与放射性卤化反应的反应产物的第一反应混合物的工序；
通过将所述第一反应混合物与多元酸或其盐进行混合，从而获得第二反应混合物的工序；以及
利用固相萃取法，从所述第二反应混合物中将所述反应产物进行纯化的工序。


2.根据权利要求1所述的放射性卤素标记化合物的制造方法，其中，在所述固相萃取法中，使用具有阴离子交换基团的固相柱。


3.根据权利要求1或2所述的放射性卤素标记化合物的制造方法，其中，获得所述第二反应混合物的所述工序包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥村侑纪，中村大作，桐生真登，市川浩章，殿谷豪太，杉本尚美，
申请(专利权)人：日本医事物理股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP