用作AXL抑制剂的取代三唑制造技术

本发明专利技术公开了用于抑制受体蛋白质酪氨酸激酶Axl活性的取代三唑和包含该化合物的药物组合物。还公开了使用该化合物治疗与Axl活性相关的疾病或疾病状态的方法。

Substituted triazoles as Axl inhibitors

The invention discloses a substituted triazole for inhibiting the activity of receptor protein tyrosine kinase Axl and a pharmaceutical composition containing the compound. Methods for treating diseases or disease states related to Axl activity using the compound are also disclosed.

【技术实现步骤摘要】
用作AXL抑制剂的取代三唑本申请是2007年12月28日提交的专利技术名称为“用作AXL抑制剂的取代三唑”的第200780048597.5号中国专利申请和2015年03月25日提交的专利技术名称为“用作AXL抑制剂的取代三唑”的第201510133467.8号中国分案专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2007年11月15日提交的第60/988,352号美国临时专利申请；于2007年1月5日提交的第60/883,713号美国临时专利申请；以及于2006年12月29日提交的第60/882,893号临时专利申请的权益，其中这三件临时申请以整体引用的方式并入本文。专利
本专利技术涉及用作被称为Axl的受体蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂的取代三唑及其药物组合物。本专利技术还涉及使用该化合物和组合物治疗与Axl活性相关的疾病和疾病状态，特别是治疗与血管生成和/或细胞增殖相关的疾病和疾病状态的方法。专利技术背景迄今在人基因组中已被识别的所有蛋白激酶均具有约300aa的高度保守的催化结构域。该结构域折叠成二裂片结构，其中存在ATP结合与催化位点。蛋白激酶调节的复杂性允许多种可能的抑制机理，包括与活化配体竞争、调制阳性和阴性调节剂、干扰蛋白二聚以及在基质或ATP结合位点的变构或竞争抑制。Axl(也称为UFO、ARK和Tyro7；核苷酸登录号NM_021913和NM_001699；蛋白质登录号NP_068713和NP_001690)是包含C-末端细胞外配体结合结构域和含有催化结构域的N-末端细胞质区域的受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)。Axl的细胞外结构域具有独特的使免疫球蛋白和III型纤维连接蛋白重复单元并置的结构并且使人联想到中性细胞粘附分子的结构。Axl与其两个近亲Mer/Nyk和Sky(Tyro3/Rse/Dtk)被共同称为Tyro3家族的RTK，它们均被相同的配体结合并被刺激至不同程度，该相同的配体为Gas6(生长停滞特异性基因6)，它是与凝结级联调节剂-蛋白质S显著同源的～76kDa分泌蛋白。除了与配体结合之外，已经显示Axl细胞外结构域能够发生介导细胞聚集的嗜同性相互作用，这表明Axl的一个重要功能可能是介导细胞-细胞粘附。Axl主要被表达在内皮细胞(EC)和血管平滑肌细胞(VSMCs)的脉管系统中和髓系的细胞中，并且还在乳腺上皮细胞、软骨细胞、塞尔托利细胞和神经元中检测到。包括保护不发生由血清饥饿、TNF-a或病毒蛋白E1A诱导的凋亡，以及迁移和细胞分化在内的数种功能已被归因于细胞培养物中的Axl信号传导。然而，Axl-/-小鼠不显示明显发展的显型，并且文献中未明确建立Axl的体内生理学功能。血管生成(新血管的形成)限于诸如伤口愈合和健康成人中的女性生殖周期的功能。该生理学过程已被肿瘤指派，从而保证充足的血液供应以供给肿瘤生长并有助于转移。失控的血管生成也是许多其它疾病(例如牛皮癣、类风湿性关节炎、子宫内膜异位和增龄性黄斑变性(AMD)导致的失明、早产儿视网膜病变以及糖尿病)的特征，并且经常促进疾病状态的发展或病理学。已经在包括但不限于乳腺、肾、子宫内膜、卵巢、甲状腺、非小细胞肺癌和葡萄膜黑色素瘤以及髓系白血病的多种实体瘤类型中报道了Axl和/或其配体的过度表达。此外，其在NIH3T3和32D细胞中具有转化活性。已经证明，肿瘤细胞中Axl表达的损失在体内MDA-MB-231乳腺癌异种移植模型中阻断实体人肿瘤的生长。这些数据一起表明Axl信号传导能够独立地调节EC血管生成和肿瘤生长并从而代表用于肿瘤治疗发展的新的靶类型。在包括子宫内膜异位、血管损失和肾脏疾病在内的多种其它疾病状态中Axl和Gas6蛋白的表达被向上调节，并且在最后两种适应症中功能性地涉及Axl信号传导。Axl-Gas6信号传导放大血小板响应并涉及在血栓形成中。因此，Axl可以潜在地代表多种不同病理学状态的治疗靶，所述病理学状态包括实体瘤，其包括但不限于乳腺、肾、子宫内膜、卵巢、甲状腺、非小细胞肺癌和葡萄膜黑色素瘤；液体瘤，其包括但不限于白血病(尤其是髓系白血病)和淋巴瘤；子宫内膜异位，血管疾病/损伤(包括但不限于再狭窄、动脉粥样硬化和血栓症)，牛皮癣；由黄斑变性引起的视觉缺陷；糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变；肾脏疾病(包括但不限于肾小球肾炎、糖尿病肾病和肾脏移植排异)，类风湿性关节炎；骨质疏松症，骨关节炎和白内障。专利技术概述本专利技术涉及用作Axl抑制剂的某些取代三唑，使用这样的化合物治疗与Axl相关的疾病和疾病状态的方法，以及包含这样的化合物的药物组合物。因此，本专利技术一方面涉及通式(I)化合物，其分离的立体异构体或混合物，或其药物可接受的盐：其中：R1、R4和R5各自独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、-C(O)R8和-C(O)N(R6)R7；R2是被一个或多个选自以下基团的取代基任选取代的芳基：氧代、硫代、氰基、硝基、卤素、卤代烷基、烷基、环烃基、环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR8、-R9-N(R6)C(O)R8、-R9-N(R6)S(O)tR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)tOR8(其中t是1或2)、-R9-S(O)pR8(其中p是0、1或2)和-R9-S(O)tN(R6)R7(其中t是1或2)；R3选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自独立地被一个或多个选自以下基团的取代基任选地取代：氧代、硫代、氰基、硝基、卤素、卤代烷基、烷基、环烃基、环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、-R9-OR8、-R9-O-R10-OR8、-R9-O-R10-O-R10-OR8、-R9-O-R10-CN、-R9-O-R10-C(O)OR8、-R9-O-R10-C(O)N(R6)R7、-R9-O-R10-S(O)pR8(其中p是0、1或2)、-R9-O-R10-N(R6)R7、-R9-O-R10-C(NR11)N(R11)H、-R9-OC(O)-R8、-R9-N(R6)R7、-R9-C(O)R8、-R9-C(O)OR8、-R9-C(O)N(R6)R7、-R9-N(R6)C(O)OR8、-R9本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，其选自：/nN

【技术特征摘要】
20061229 US 60/882,893;20070105 US 60/883,713;20071.化合物，其选自：
N3-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(吡啶-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N5-甲基-1-(吡啶-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-氯吡啶-4-基)-N3-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6-氯哒嗪-3-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(吡嗪-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-吗啉基吡啶-4-基)-N3-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6-氯吡啶-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(5-氯吡啶-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(3-氯吡啶-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6-氯吡啶-2-基)-N3-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6-吗啉基吡啶-2-基)-N3-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(5-溴吡啶-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6-(甲氨基)吡啶-2-基)-N3-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6-(二甲氨基)吡啶-2-基)-N3-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
2-(5-氨基-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-醇；
1-(嘧啶-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(喹喔啉-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(苯并[d]噻唑-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(喹喔啉-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(苯并[d]噻唑-2-基)-N3-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N3-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N3-(4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(酞嗪-1-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-(4-(5-氨基-1-(喹喔啉-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯氧基)乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯；
1-(2-氯喹唑啉-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-吗啉基喹唑啉-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(苯并[d]噻唑-2-基)-N3-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(喹啉-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-(4-(5-氨基-1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯氧基)乙基)吡咯烷-2-羧酸甲酯；
1-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(2-(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(喹喔啉-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6-氯喹唑啉-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(异喹啉-1-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(喹喔啉-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(苯并[d]噻唑-2-基)-N3-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(异喹啉-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(异喹啉-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6-氟喹唑啉-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-甲基喹唑啉-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
2-(5-氨基-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-醇；
1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
5-(5-氨基-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮；
3-(5-氨基-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基氨基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-c]哒嗪-6(5H)-羧酸苄酯；
N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(5,6-二氢苯并[h]喹唑啉-2-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1-(5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-甲基-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(7-叔丁基-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；1-(5,6-二氢苯并[h]噌啉-3-基)-N3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(异喹啉-1-基)-N3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6-氯喹唑啉-4-基)-N3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(4-(4-(5-氨基-1-(异喹啉-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
N3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(异喹啉-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(4-(4-(5-氨基-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
5-(5-氨基-3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮；
4-(5-氨基-3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)喹唑啉-6,7-二醇；
4-(5-氨基-3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇；
N3-(4-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(4-(5-(5-氨基-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2-氯苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
5-(5-氨基-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；
1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-N3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N5-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[3.2.0]庚-6-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)苯基)-1-(异喹啉-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-3-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇；
N3-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-1-(异喹啉-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-(4-环己基哌嗪-1-基)苯基)-1-(异喹啉-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-3-(4-(4-环庚基哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇；
N3-(4-(4-环庚基哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-环辛基哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-(4-环己基哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-环己基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-环庚基哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-N3-(3-氟-4-(4-环己基哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺
1-(苯并[d]噻唑-2-基)-N5-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N5-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(异喹啉-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(苯并[d]噻唑-2-基)-N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(喹喔啉-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基氨基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-醇；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(6-氯喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
4-(5-氨基-3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基氨基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇；
N3-(4-(4-金刚烷-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[3.3.1]壬-9-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(6-苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(6-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(6-氟喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(1-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌啶-4-基)苯基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-甲基喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2,5,6-三甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-((1S,2S,4R)-二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-(二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
N3-(4-(4-((1R,2R,4S)-二环[2.2.1]庚-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-N3-(4-(4-((1S,2S,4R)-二环[2.2.1]庚-2-基)-哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺；
1-(6,7-二甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴恩·高夫，张静，凯瑟琳·希尔维安，拉金德尔·辛格，萨卡·霍兰，余家新，希洛·海克洛特，丁平羽，
申请(专利权)人：里格尔制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US