一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法。所述奥西替尼酮咯酸盐晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、12.2±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°有特征峰；所述奥西替尼酮咯酸盐晶型引湿性低，制备工艺简单，性质稳定，适合大规模生产。

A crystal form and preparation method of ocitinione

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to a crystal form and a preparation method of ocitinione cacithate. The crystal form of ocityrone is radiated by Cu \u2011 K \u03b1, and the X-ray diffraction spectrum represented by 2 \u03b8 has characteristic peaks at 4.9 \u00b1 0.2 \u00b0, 6.4 \u00b1 0.2 \u00b0, 12.2 \u00b1 0.2 \u00b0, 21.5 \u00b1 0.2 \u00b0, 22.6 \u00b1 0.2 \u00b0. The crystal form of ocityrone is low in hygroscopicity, simple in preparation process, stable in properties and suitable for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法。
技术介绍
肺癌患者如果存在EGFR或ALK基因突变，使用靶向药物可以获得较好的生存受益。然而，这些药物的疗效一般是很短暂的，9-11个月便会产生耐药性，之所以出现这种情况是因为癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的奥西替尼是第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型EGFR，也就是说，对于晚期非小细胞肺癌患者，50％的抗EGFR治疗获得性耐药性是由T790M突变引起的，奥西替尼可使这一挑战性的突变无效。奥西替尼对已有表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。奥西替尼的中文名称为：N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺，结构式如式Ι所示。原研公司采用奥希替尼的甲磺酸盐用于临床研究。专利CN103702990A公开了式I化合物结构。该专利中还公开了式I化合物及其甲磺酸盐的多晶型。然而，甲磺酸生物毒性高，在有选择性的情况下不适合用于成药。专利CN104961731A公开了奥西替尼磷酸盐，提供的磷酸盐在水中的溶解度显著高于游离碱在水中的溶解度，磷酸盐及甲磺酸盐的引湿性对比研究结果显示，磷酸盐改善了引湿性。专利CN106432231A公开了奥西替尼药用盐硫酸盐、对甲基苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐和柠檬酸盐；这五种药用盐在相对湿度92.5％和80％条件下均比奥西替尼甲磺酸盐晶型B的引湿性小，除奥西替尼醋酸盐晶型A在湿度92.5％与奥西替尼磷酸盐A相当外，其他几种条件下，该五种药用盐的引湿性均比磷酸盐晶型A的小，从而克服了现有奥西替尼甲磺酸盐引湿性高、易潮解的问题；而且该五种药用盐的溶解性比奥西替尼的溶解度高，比奥西替尼甲磺酸盐和磷酸盐的溶解度相当或高。专利CN107915725A公开了奥西替尼药用盐马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐和乳酸盐，其药用盐具有与奥西替尼甲磺酸盐相当或更高的溶解度，改善了引湿性，更适合用于药物开发。虽然现在关于奥西替尼其他盐的报道有很多，在甲磺酸盐存在毒性大、引湿性高且高湿度易潮解的问题上有所改善，但是这些盐的成药性有待进一步研究，仍然需要为成药提供更多的选择。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种奥西替尼酮咯酸盐的晶型及其制备方法。本专利技术提供的奥西替尼酮咯酸盐的晶型引湿性低，稳定性好，既有抗癌效果又有镇痛的作用，满足药用要求，且制备方法简单，适于药物研究和工业化生产。本专利技术一方面提供一种奥西替尼酮咯酸盐晶型，其结构式如下：优选的，所述奥西替尼酮咯酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、12.2±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°有特征峰。进一步优选的，所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、10.0±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、18.9±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、25.4±0.2°有特征峰。再进一步优选的，所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、8.5±0.2°、10.0±0.2°、11.3±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、23.9±0.2°、25.4±0.2°、27.1±0.2°、28.6±0.2°有特征峰。优选的，所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。优选的，所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型经差示扫描热分析(DSC)检测在第一个吸热峰的起始点在145.75℃，峰值出现在152.07℃。本专利技术第二方面提供一种制备奥西替尼酮咯酸盐晶型的方法，该方法包括以下步骤：将N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺和5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸加入有机溶剂中，缓慢加热至溶清，搅拌反应，将反应体系降温析晶，抽滤，烘干得到目标产物。优选的，所述N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺与5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸的投料摩尔比为1:1～1:3，进一步优选为1:1～1:2。优选的，所述N-[2-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙-2-烯酰胺的质量与有机溶剂体积比g/mL为1:4-10，进一步优选为1:5～8。优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、三氯甲烷、二甲基亚砜中的一种或多种，优选二氯甲烷或者丙酮。优选的，所述搅拌时间为6～18h，进一步优选为8～12h。优选的，所述降温至0～20℃，进一步优选降温至5～15℃。本专利技术第三个方面是提供一种药物组合物,其包括上述制备的奥西替尼酮咯酸盐晶型，并含有可联合使用的其它活性成分和/或制剂学上可接受的辅料组分。优选地，所述药物组合物可使用标准和常规的技术，制成喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。本专利技术第四个方面是提供一种奥西替尼酮咯酸盐晶型在制备治疗肺癌药物中的应用，特别是在制备治疗非小细胞性肺癌药物中的应用。晶体结构的确认(1)X-射线粉末衍射仪本专利技术中X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为：PANalyticalEmpyrean。X-射线粉末衍射仪；光源铜靶，平板样品台，BBHD入射光路，PLXCEL衍射光路，电压45kv，电流40mA，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，步长：0.5s，扫描范围3～50°。测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于PANalyticalX射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线源，扫描范围为2～40(2theta)，扫描速度8°/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表1。表1奥西替尼酮咯酸盐晶型的X射线粉末衍射数据本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥西替尼酮咯酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、12.2±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°有特征峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种奥西替尼酮咯酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、12.2±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°有特征峰。


2.根据权利要求1所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、10.0±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、18.9±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、25.4±0.2°有特征峰。


3.根据权利要求1所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、6.4±0.2°、8.5±0.2°、10.0±0.2°、11.3±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.1±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、22.7±0.2°、23.9±0.2°、25.4±0.2°、27.1±0.2°、28.6±0.2°有特征峰。


4.根据权利要求1所述的奥西替尼酮咯酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。


5.一种制备如权利要求1-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵民，翟立海，张敏敏，路来菊，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37