嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，嘧啶唑醇类化合物如通式I‑II所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Pyridazole alcohols and their preparation and Application

The invention relates to pyridazole alcohol compounds and their preparation methods and applications, belonging to the technical field of chemical synthesis. Pyridazole alcohol compounds are shown in the general formula I \u2011 II, which have certain inhibitory activities against one or more of Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria and fungi, and can be used to prepare anti bacteria and / or anti fungus drugs, so as to provide clinical anti microbial treatment More efficient and safe candidate drugs will help to solve the clinical treatment problems such as increasingly serious drug resistance, stubborn pathogenic microorganisms and emerging harmful microorganisms. The preparation of raw materials is simple, cheap and easy to obtain, the synthesis route is short, and the application of anti infection is of great significance.

【技术实现步骤摘要】
嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于化学合成
，具体涉及嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
嘧啶具有独特的双氮芳香结构，这使得它不仅易通过分子间超分子相互作用与脱氧核糖核酸、核糖核酸、酶和受体等多种生物分子相互作用，也具有很高的亲和力，从而被广泛应用于设计生物或药物分子。此外，研究表明嘧啶类衍生物不仅能够抑制二氢叶酸还原酶，在DNA合成中发挥重要作用从而表现出高效的抗菌活性；并且能够与活性结构片段杂化使这些杂化产物具有膜活性。因此，对嘧啶进行结构修饰有望得到更有效的抗菌药。唑类是一类广泛存在于天然产物和合成分子中的芳香杂环化合物，其独特的结构特点使它具有良好的富电性，从而不仅易通过氢键、配位键、范德华力以及π-π相互作用等形成超分子药物，改善药物分子的理化和药代动力学性质；也可通过多种非共价键力与生物体内多种酶和受体等作用靶点结合，表现出多种生物活性。因此，在医药发展中发挥重要的作用，被广泛应用于药物设计与开发的热点之一。基于此，将嘧啶和唑类相结合以期得到高活性的药物分子，克服细菌耐药性，拓宽抗菌谱，为临床提供新的候选药物。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的之一在于在嘧啶上引入了唑环，提供一种具有广泛发展前景且安全性高、耐药性小、生物利用率好的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐；本专利技术的目的之二在于提供嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法；本专利技术的目的之三在于提供嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本专利技术的目的之四在于提供含所述的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐的制剂。为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：1、嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐，结构如通式I-II所示：式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢、卤素、芳基、烷基、硝基、羟烷基、三氟甲基、甲酰基、羧基、氰基或氨基；X、Y和Z为碳或氮。优选的，R1为氢、甲基、丙基或苯基；R2为氢、甲基或硝基；R3为氢或硝基；R4为氢或甲基；R5为氢；R6为氢或硝基；X、Y和Z为碳或氮。优选的，为下述化合物中的任一种：优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。2、所述的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法如下：a、中间体III-1～9的制备：以2,4-二氯嘧啶和唑类化合物为起始原料，在碱的作用下经取代反应即得中间体III-1～9；b、中间体IV-1～4的制备：以2,4-二氯嘧啶和唑类化合物为起始原料，在碱的作用下经取代反应即得中间体IV-1～4；c、通式I所示嘧啶唑醇类化合物的制备：中间体III-1～9与二乙醇胺经亲核取代反应，即得通式I所示嘧啶唑醇类化合物；d、通式II所示嘧啶唑醇类化合物的制备：中间体IV-1～4与二乙醇胺经亲核取代反应，即得通式II所示嘧啶唑醇类化合物。优选的，步骤a中，所述2,4-二氯嘧啶、唑类化合物和碱的摩尔比为1:1.2:1.5；所述碱为碳酸钾；所述取代反应具体为以乙腈为溶剂，在50℃下反应11小时；步骤b中，所述2,4-二氯嘧啶、唑类化合物和碱的摩尔比为1:1.2:1.5；所述碱为碳酸钾；所述取代反应具体为以乙腈为溶剂，在50℃下反应11小时；步骤c中，所述中间体III-1～9和二乙醇胺的摩尔比为1:1.5；所述亲核取代反应具体为以乙腈为溶剂，在80℃下反应5小时；步骤d中所述中间体IV和二乙醇胺的摩尔比为1:1.5；所述亲核取代反应具体为以乙腈为溶剂，在80℃下反应5小时。3、所述的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌ATCC22019中的一种或多种。4、含所述的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐的制剂。优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供了嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用，本专利技术利用药物设计拼合原理，在嘧啶上引入了唑环，设计合成了一系列新型嘧啶唑醇类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC22019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。本专利技术的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本专利技术的实践中得到教导。本专利技术的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。具体实施方式以下通过特定的具体实例说明本专利技术的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点与功效。本专利技术还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本专利技术的精神下进行各种修饰或改变。实施例1、中间体III-1的制备将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、咪唑(1.646g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入到乙腈(30mL)中，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体III-1(574mg)，产率:15.8％。实施例2、中间体III-2的制备将2,4-二氯嘧啶(3.000g,20.2mmol)、2-甲基-5-硝基咪唑(3.073g,24.2mmol)和碳酸钾(4.168g,30.3mmol)加入圆底烧瓶(100mL)中，以乙腈(40mL)作溶剂，在50℃反应11小时。薄层色谱跟踪至反应完成，冷却至室温，经减压蒸馏、柱层析色谱法纯化得到白色固体中间体III-2(685mg)，产率:14.2％。...

【技术保护点】
1.嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I-II所示：/n

【技术特征摘要】
1.嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I-II所示：



式中，
R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢、卤素、芳基、烷基、硝基、羟烷基、三氟甲基、甲酰基、羧基、氰基或氨基；
X、Y和Z为碳或氮。


2.如权利要求1所述的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1为氢、甲基、丙基或苯基；
R2为氢、甲基或硝基；
R3为氢或硝基；
R4为氢或甲基；
R5为氢；
R6为氢或硝基；
X、Y和Z为碳或氮。


3.如权利要求1所述的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：





4.如权利要求1所述的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。


5.权利要求1-4任一项所述的嘧啶唑醇类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
a、中间体III-1～9的制备：以2,4-二氯嘧啶和唑类化合物为起始原料，在碱的作用下经取代反应即得中间体III-1～9；



b、中间体IV-1～4的制备：以2,4-二氯嘧啶和唑类化合物为起始原料，在碱的作用下经取代反应即得中间体IV-1～4；



c、通式I所示嘧啶唑醇类化合物的制备：中间体III-1～9与二乙醇胺经亲核取代反应，即得通式I所示嘧啶唑醇类化合物；
d、通式II所示嘧啶唑醇类化合物的制备：中间体IV-1～4与二乙醇胺经亲核取代反应，即得通式II所示嘧啶唑醇类化...

【专利技术属性】
技术研发人员：周成合，王娅，李瑞雪，王洁，耿蓉霞，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50