一种苯并五元氮杂环衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种苯并五元氮杂环衍生物，该化合物的化学结构如下式(I)所示；式(I)中，X为N或C；Y为C或N；R

A benzo five membered nitrogen heterocyclic derivative and its application

The invention relates to a benzo five membered nitrogen heterocyclic derivative, the chemical structure of which is shown in formula (I); in formula (I), X is n or C; y is C or N; R

【技术实现步骤摘要】
一种苯并五元氮杂环衍生物及其应用
本专利技术涉及有机化合物，具体涉及苯并五元氮杂环化合物，该化合物能够抑制肿瘤细胞增殖，可用于治疗肿瘤。
技术介绍
癌症是影响人类健康的重大疾病之一，目前癌症患者正逐年上升，未来将超越心脏病成为人类死亡的头号杀手。目前，国内外临床上已有100多种抗肿瘤药物广泛适用于癌症的治疗，并且显著提高了患者的存活率，改善患者的生活质量，但是抗肿瘤药物在临床治疗上还存在很多缺点，如毒副作用大，癌细胞的耐药性、选择性低等，因此，设计和合成低副作用、癌细胞的耐药性弱、选择性高的抗肿瘤药物具有重大的意义。微管是细胞骨架的关键组成部分，存在于所有真核细胞中，在有丝分裂和细胞分裂中起关键作用。在正常细胞中，微管的聚合和解聚保持着动态平衡，使细胞的分裂可控并有序进展。与正常细胞相比，肿瘤细胞的有丝分裂异常快且不受控制,因此癌细胞的生长高度依赖于微管蛋白的动态不稳定性。微管蛋白抑制剂的作用机制是通过抑制微管蛋白的聚合或者抑制微管蛋白的解聚,从而干扰快速分裂的肿瘤细胞的有丝分裂过程,使细胞有丝分裂中断,细胞周期停滞于G2/M期,因而导致肿瘤细胞的凋亡。目前所有已上市的微管蛋白抑制剂均与微管蛋白中的紫杉醇或长春碱结合位点结合,这些化合物的优点是抗肿瘤活性高，对多种癌症有效。而存在的主要问题是：①毒副作用大；②易产生耐药性(多药耐药/MDR)；③只能注射给药、不可口服。靶向秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂相对于传统微管蛋白抑制剂有明显的优势，①克服紫杉醇和长春碱的耐药性；②高口服生物利用度：由于结构的相对简单和良好的理化性质/水溶性及药代动力学性质；③毒副作用相对较小：高水溶性，不需要用到助溶剂，副反应少。目前针对秋水仙碱结合位点这个靶点还没有上市药物，因此现在是抗癌新药研究的热点之一。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种苯并五元氮杂环衍生物，该化合物抑制肿瘤细胞增殖的效果显著，可用于制备抗肿瘤的药物。本专利技术解决上述技术问题的方案如下：一种苯并五元氮杂环衍生物，该化合物的化学结构如下式(I)所示，式(I)中，X为N或C；Y为C或N；R1为1-甲基-吲哚-5-基、1-甲基-吲唑-5-基、3,4,5-三甲氧基苯基或对甲基苯基；R2为3,4,5-三甲氧基苯基、1-甲基-吲哚-5-基、对甲基苯基或1-甲基-吲哚-4-基。本专利技术所述的并五元氮杂环衍生物优选下述化合物之一：当X为N，Y为C，R1为1-甲基-吲哚-5-基，R2为3,4,5-三甲氧基苯基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为：当X为N，Y为C，R1为1-甲基-吲唑-5-基，R2为3,4,5-三甲氧基苯基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为：当X为N，Y为C，R1为对甲基苯基，R2为3,4,5-三甲氧基苯基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为：当X为N，Y为C，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为1-甲基-吲哚-5-基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为：当X为N，Y为C，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为对甲基苯基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为当X为N，Y为C，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为3,4,5-三甲氧基苯基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为：当X为C，Y为N，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为1-甲基-吲哚-5-基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为当X为C，Y为N，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为1-甲基-吲哚-4-基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为当X为C，Y为N，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为1-甲基-吲哚-3-基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为上述苯并五元氮杂环衍生物的制备方法分别如下：当X为N，Y为C，R1为1-甲基-吲哚-5-基或1-甲基-吲唑-5-基，R2为3,4,5-三甲氧基苯基时，所述苯并五元氮杂环衍生物的具体制备方法如下：将3-溴-5-硝基吲唑(该化合物结构如Ia式所示)与(Boc)2O溶于乙腈，在三乙胺和4-二甲氨基吡啶的催化剂作用下生成化合物IIa；然后将化合物IIa与3,4,5-三甲氧基苯硼酸溶于二氧六环和水，在催化剂作用下进行Suzuki反应生成化合物IIIa；化合物IIIa在钯碳的作用下被氢气还原为化合物IVa；化合物IVa先后经过重氮化反应以及卤代后得到化合物Va；化合物Va经过Suzuki反应生成式(I)所示的苯并五元氮杂环衍生物。上述方法的合成路线如下式所示：αReagentsandconditions:(a)(Boc)2O,TEA,DMAP,ACN；(b)1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯,Na2CO3,Dioxane-H2O,80℃；(c)Pd/C,H2,EtOAc；(d)(i)NaNO2,37％HCl,0℃；(ii)KI,0℃～25℃30min,100℃3h,25℃,16h.当X为N，Y为C，R1为3,4,5-三甲氧基苯基或对甲基苯基，R2为1-甲基-吲哚-5-基、对甲基苯基或3,4,5-三甲氧基苯基时，所述苯并五元氮杂环衍生物的具体制备方法如下：将5-溴吲唑(化合物Ib)与相应的硼酸经过Suzuki反应得到化合物IIb；将化合物IIb溶于丙酮，在NIS的作用下生成化合物IIIb；化合物IIIb再经过Suzuki反应得到目式(I)所示的苯并五元氮杂环衍生物。上述方法的合成路线如下式所示：αReagentsandconditions:(a)1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯,Na2CO3,Dioxane-H2O,80℃；(b)NIS,Actone.当X为C，Y为N，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为1-甲基-吲哚-5-基、1-甲基-吲哚-4-基或1-甲基-吲哚-3-基时，所述苯并五元氮杂环衍生物的具体制备方法如下：将3-溴苯二胺(化合物Ic)与相应的醛溶于乙醇中，加入对甲苯磺酸，回流反应生成化合物IIc；化合物IIc与3,4,5-三甲氧基苯硼酸进行Suzuki反应得到式(I)所示的苯并五元氮杂环衍生物。上述方法的合成路线如下式所示：αReagentsandconditions:(a)TsOH,EtOH,78℃；(b)1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯,Na2CO3,Dioxane-H2O,80℃本申请所述苯并五元氮杂环衍生物抑制肿瘤细胞增殖的效果显著，可用于制备抗肿瘤的药物。所述抗肿瘤的药物由所述苯并五元氮杂环衍生物和医学上可接受的辅料组成。以下结合具体实施方式对本专利技术作进一步说明。具体实施方式实施例1(制备RYC-1)本例所制备的苯并五元氮杂环衍生物的结构式为上述式(RYC-1)所示化合物的制备方法由以下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯并五元氮杂环衍生物，该化合物的化学结构如下式(I)所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种苯并五元氮杂环衍生物，该化合物的化学结构如下式(I)所示，



式(I)中，X为N或C；Y为C或N；R1为1-甲基-吲哚-5-基、1-甲基-吲唑-5-基、对甲基苯基或3,4,5-三甲氧基苯基；R2为3,4,5-三甲氧基苯基、对甲基苯基、1-甲基-吲哚-5-基、1-甲基-吲哚-4-基或1-甲基-吲哚-3-基。


2.根据权利要求1所述的一种苯并五元氮杂环衍生物，其特征在于，所述的一种苯并五元氮杂环衍生物为下述化合物中的一种：
当X为N，Y为C，R1为1-甲基-吲哚-5-基，R2为3,4,5-三甲氧基苯基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为：



当X为N，Y为C，R1为1-甲基-吲唑-5-基，R2为3,4,5-三甲氧基苯基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为：



当X为N，Y为C，R1为对甲基苯基，R2为3,4,5-三甲氧基苯基时，所述的苯并五元氮杂环衍生物的化学结构为：



当X为N，Y为C，R1为3,4,5-三甲氧基苯基，R2为1-甲基-吲哚-5-基时，所述的苯并五元氮杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建军，任益昌，程斌斌，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44