抗癌组合疗法制造技术

本发明专利技术描述了抗癌疗法，其包括使用MDM2抑制剂与PD‑1拮抗剂和LAG‑3拮抗剂的组合，它们各自如本文所述。

Anticancer combination therapy

The present invention describes anticancer therapy, which includes the use of MDM2 inhibitors in combination with PD \u2011 1 antagonists and lag \u2011 3 antagonists, each as described herein.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗癌组合疗法肿瘤抑制蛋白质p53为一种序列特异性转录因子且在调节若干细胞过程，包括细胞周期及生长停滞、细胞雕亡、DNA修复、衰老、血管生成及先天免疫中扮演重要的角色。小鼠双微体2(MDM2)蛋白质(或其人类同源物，亦称为HDM2)用以自动调节方式下调p53活性，及在正常细胞条件(无应力)下，MDM2蛋白质可用来维持p53活性于低水平。MDM2直接抑制p53的转活化功能，将p53从细胞核中输出，且促进经由其E3泛素连接酶活性之p53之蛋白酶体介导的降解。通过过度表现MDM2或通过p53突变或损失使MDM2/p53平衡失调，致使正常细胞恶性转化。目前，已知p53在实务中所有类型的人类癌症中具有重要作用，及可在超过50％的全球所有人类癌症中识别得p53基因的突变或损失。分析近4,000个人类肿瘤样本中28种不同类型的人类癌症显示，MDM2在7％的人类癌症中扩增及因扩增引起的MDM2过度表现与p53突变很大程度上互相排斥(Momandetal.,NucleicAcidRes(1998)26：3453-3459)。因为p53具强大的肿瘤抑制功能，故长期寻求p53的再活化作为一有潜力的新颖癌症治疗策略。在具有野生型p53的肿瘤中，MDM2为p53活性的主要细胞抑制剂，及在许多人类肿瘤中发现MDM2的过度表现。由于MDM2经由直接蛋白质-蛋白质相互作用来抑制p53，故上个十年在若干学术及工业医药实验室中追求使用小分子来阻断此种相互作用。多种非肽药物类小分子诸如例如咪唑化合物(例如陆特林(Nutlin)或RG7112)、苯并二氮呯二酮化合物、螺吲哚酮化合物(例如MI-219)、经取代的哌啶、吡咯烷酮化合物(例如PXN820-dl)及其修饰已被选定并设计以作为再活化细胞中的p53的手段来阻断MDM2/p53相互作用(Vassilevetal.,Science(2004)303：844-848；Grasbergeretal.,JMedChem(2005)48：909-912；Parksetal.,BioorgMedChemLett(2005)15：765；Dingetal.,JAmSoc(2005)127：10130-10131；WO2010/028862、USPatent7,884,107、WO2008/119741)。已在人类癌症的动物模型中评估多种强效MDM2/p53抑制剂的抗肿瘤活性(Vassilevetal.,Science(2004)303：844-848；Tovaretal,CancerRes(2013)73(8):2587–2597；Dingetal,JournalofMedicinalChemistry(2013)56(14):5979–5983；Rewetal,JournalofMedicinalChemistry(2012)55:4936–4954；Sunetal,JournalofMedicinalChemistry(2014)57(4):1454–1472)。在NCI的儿童临床前测试计划(PPTP)中，可在活体外及活体内观察到证实RG7112(MDM2-p53相互作用的抑制剂)的高水平抗增殖活性的早期证据。特定言之，RG-7112显示，以p53野生型相对p53突变体细胞系的较低中位IC50值的细胞毒性活性(Caroletal.,PediatricBloodandCancer(2013)60(4)：633-641)。此外，RG-7112在实体肿瘤异种移植模型中引起肿瘤生长抑制且在具有混合谱系白血病(MLL)重排的急性淋巴母细胞性白血病(ALL)异种移植模型中尤其有效(Caroletal.,PediatricBloodandCancer(2013)60(4)：633-641)。另外，已在具有p53野生型的人类急性骨髓性白血病(AML)及人类前列腺肿瘤异种移植模型中观察到RG7112的抗增殖及促凋亡活性(Tovaretal,CancerRes(2013)73(8)：2587–2597)。癌症免疫疗法是肿瘤学的一个分支，其中免疫系统用于治疗癌症，这与现有的直接切除或治疗肿瘤的常用治疗方法形成鲜明对比。该治疗概念基于T细胞表面上许多蛋白质的识别，其起到抑制这些细胞免疫功能的作用。在这些蛋白质中列出的是PD-1。PD-1(ProgrammedcellDeath1，程序性细胞死亡1)是在T细胞上表达的细胞表面受体蛋白。该蛋白起“免疫检查点”抑制剂的作用，即它起调节免疫系统中细胞活性的作用，从而调节和限制自身免疫疾病。最近已知的是，许多癌症可通过修饰“免疫检查点”抑制剂来保护自己免受免疫系统的影响，从而避免检测。PD-1具有两个配体，PD-L1和PD-L2，它们与细胞表面受体相互作用。在结合时，PD-1诱导负调节T细胞应答的细胞内信号。如上所述，PD-1是T细胞活性的关键调节剂。最近，已在一系列不同的癌症设定中显示所述拮抗性PD-1抗体分子纳武单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab)可用于刺激免疫系统从而治疗癌症。淋巴细胞活化基因-3(LymphocyteActivationGene-3，LAG-3；CD223)是I型跨膜蛋白，其主要在活化的T细胞的细胞表面上表达，但被发现于NK和树突细胞的亚群上。LAG3与CD4密切相关，CD4是辅助性T细胞活化的共同受体。两种分子都具有四个细胞外Ig样结构域，并且由于它们的功能活性，需要与它们的配体(主要组织相容性复合体(MHC)II类)结合。在与MHC-II结合时，LAG-3诱导负调节T细胞应答的细胞内信号。最近的研究表明，LAG-3和PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocytes，TILs)上共表达，这表明它们可能有助于肿瘤介导的免疫抑制。据称，长期暴露于抗原导致T细胞通过称为“衰竭”的过程逐步失活。衰竭的T细胞通常共表达负调节受体，例如PD-1和LAG-3。尽管PD-1拮抗单克隆抗体纳武单抗和帕博利珠单抗的临床结果令人鼓舞，但多至70％的经治疗的患者对治疗无响应。患者来源的T细胞以及来自同系肿瘤小鼠模型的临床前数据已经证明，除了PD1之外，肿瘤来源的T细胞经常表达其它抑制性受体。在体外和体内模型中，与单独的PD-1中和相比，使用拮抗性单克隆抗体分子，PD-1和LAG-3的组合中和增加了T细胞的再活化并改善了肿瘤排斥。基于这些结果，预期LAG-3的中和将增强拮抗性PD1mAb的功效。通过使用与其它化合物的组合疗法(特别是在肿瘤学中)和/或改善剂量安排，可改善治疗剂的功效。即使组合几种治疗剂的概念已被提出，且尽管各种组合疗法正在被研究并在临床试验中，仍需用于治疗癌症疾病(例如，实体瘤)的新且有效的治疗概念，该概念显示出优于标准疗法的优点，例如，如更好的治疗结果、有益效果、优越的功效和/或改善的耐受性，例如，减少组合治疗的副作用。具体而言，需要针对患有以下癌症的患者的额外治疗选择：例如，肺癌(例如NSCLC)、脑癌(例如，胶质母细胞瘤，还包括其它来源的癌症的脑转移)、软组织肉瘤(例如，脂肪肉瘤)和泌尿生殖本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种MDM2抑制剂，其用于治疗和/或预防肿瘤性或过度增生性疾病尤其是癌症的方法中，所述方法包括将所述MDM2抑制剂与PD-1拮抗剂和LAG-3拮抗剂组合给药于有此需要的患者。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170405 EP 17165111.0;20171024 EP 17197930.51.一种MDM2抑制剂，其用于治疗和/或预防肿瘤性或过度增生性疾病尤其是癌症的方法中，所述方法包括将所述MDM2抑制剂与PD-1拮抗剂和LAG-3拮抗剂组合给药于有此需要的患者。


2.根据权利要求1使用的所述MDM2抑制剂，其中所述MDM2抑制剂与所述PD-1拮抗剂和所述LAG-3拮抗剂同时、并行、依次、相继、交替或单独给药。


3.根据权利要求1和2的任一项使用的所述MDM2抑制剂，其中所述MDM2抑制剂选自HDM-201、NVP-CGM097、RG-7112、MK-8242、RG-7388、SAR405838、AMG-232、DS-3032、RG-7775以及化合物1至36的任一种






























或这些化合物中任何一种的药学上可接受的盐。


4.根据权利要求1至3的任一项中使用的所述MDM2抑制剂，其中所述PD-1拮抗剂选自帕博利珠单抗、纳武单抗、pidilizumab、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、PDR-001、BAP049-克隆-B、BAP049-克隆-E、PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4和PD1-5。


5.根据权利要求1至4的任一项中使用的所述MDM2抑制剂，其中所述LAG-3拮抗剂选自BMS-986016、LAG525、MK4280、BAP050-克隆-F、BAP050-克隆-G、BAP050-克隆-H、BAP050-克隆-I、BAP050-克隆-J、LAG3-1、LAG3-2、LAG3-3、LAG3-4和LAG3-5。


6.根据权利要求1至5的任一项中使用的所述MDM2抑制剂，其中所述待治疗的肿瘤性疾病为选自肺癌尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)、脑癌尤其是胶质母细胞瘤、软组织肉瘤尤其是脂肪肉瘤，以及泌尿生殖系统癌症尤其是膀胱癌的癌症。


7.根据权利要求1至6的任一项中使用的所述MDM2抑制剂，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)，优选地为非小细胞肺腺癌。


8.一种PD-1拮抗剂，其用于治疗和/或预防肿瘤性或过度增生性疾病尤其是癌症的方法中，所述方法包括将所述PD-1拮抗剂与MDM2抑制剂和LAG-3拮抗剂组合给药于有此需要的患者。


9.根据权利要求8使用的所述PD-1拮抗剂，其中所述PD-1拮抗剂与所述MDM2抑制剂和所述LAG-3拮抗剂同时、并行、依次、相继、交替或单独给药。


10.一种药物组合物，其包含：
·MDM2抑制剂，
·PD-1拮抗剂，
·LAG-3拮抗剂，和
·任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒剂。


11.根据权利要求10的所述药物组合物，其用于治疗和/或预防肿瘤性或过度增生性疾病尤其是癌症的方法中。


12.一种试剂盒，其包含：
·第一药物组合物或剂型，其包含MDM2抑制剂以及任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒剂，
·第二药物组合物或剂型，其包含PD-1拮抗剂以及任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒剂，和
·第三药物组合物或剂型，其包含LAG-3拮抗剂以及任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒剂。


13.根据权利要求12所述的试剂盒，其用于治疗和/或预防肿瘤性或过度增生性疾病尤其是癌症的方法中。


14.根据权利要求13所述的试剂盒，其中所述第一药物组合物或剂型与所述第二和第三药物组合物或剂型同时、并行、依次、相继、交替或单独给药。


15.根据权利要求12至14中任一项所述的试剂盒，该试剂盒进一步包含
·包含印刷说明的包装说明书，该印刷说明是在有此需要的患者的肿瘤性或过度增生性疾病尤其是癌症的治疗和/或预防中同时、并行、依次、相继、交替或单独使用的印刷说明。


16.一种治疗和...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·鲁道夫，M·雷什克，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE