本发明专利技术公开了一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物，包括有蛋白激酶C抑制剂和利妥昔单抗，进一步公开了一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物，包括蛋白激酶C抑制剂和药学上可接受的载体形成的第一制剂，及利妥昔单抗和药学上可接受的载体形成的第二制剂。本发明专利技术根据PKC在利妥昔单抗耐药性非霍奇金氏淋巴瘤细胞中高度磷酸化的发现，结合PKC抑制剂的促细胞凋亡效应原理，研究证实了蛋白激酶C抑制剂单独或与利妥昔单抗联合使用可用于治疗耐受利妥昔单抗的复发/难治性非霍奇金氏淋巴瘤并显著改善总生存期。
A pharmaceutical composition for the treatment of non Hodgkin's lymphoma
The invention discloses a pharmaceutical composition for the treatment of non-Hodgkin's lymphoma, including a protein kinase C inhibitor and rituximab, and further discloses a pharmaceutical composition for the treatment of non-Hodgkin's lymphoma, including a first preparation for the formation of a protein kinase C inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier, and a second preparation for the formation of a rituximab and a pharmaceutically acceptable carrier Preparations. According to the discovery of high phosphorylation of PKC in rituximab resistant non-Hodgkin's lymphoma cells, combined with the principle of apoptosis promoting effect of PKC inhibitors, the invention has proved that protein kinase C inhibitors alone or in combination with rituximab can be used to treat relapsed / refractory non-Hodgkin's lymphoma resistant to rituximab and significantly improve the overall survival period.
【技术实现步骤摘要】
一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物
本专利技术涉及一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物，特别涉及一种治疗B细胞非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物。
技术介绍
伯基特淋巴瘤(Burkitt’slymphoma,BL)是一种高度侵袭性的B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma,NHL)，占所有年龄组淋巴瘤的3-5％，占儿童淋巴瘤的40-50％，其特征在于高表达的c-MYC靶标和生发中心相关的B细胞基因，以及低表达的MHC-I分子和NF-κB靶基因。成人BL患者对CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙)为基础的治疗方案反应较差，2年和5年总生存率(OS)约为50-65％，若波及到骨髓或中枢神经系统则进一步降低至30％以下。相比之下，强化短期化疗方案将儿童BL患者的存活率显着提高至超过90％，在成人BL患者中，类似的治疗方案提高存活率至70％以上。然而，这些治疗方案却不可避免地会遇到药物毒性和耐药性的障碍。利妥昔单抗联合CHOP化疗(R-CHOP)可使弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的总生存率提高至少20％。同样，许多单臂临床试验测试并进一步证实了利妥昔单抗对于BL强化短期化疗方案的效果。最近的一项III期临床试验表明，化疗加上利妥昔单抗比单独化疗可达到更高的3年无事件生存率(75％对62％，P＝0.024)和3年总生存率(83％对70％，P＝0.011)。因此，增加利妥昔单抗在未来BL治疗方案的设计中备受期待，从而在该治疗过程中对利妥昔单抗耐药性的产生也将与其治疗DLBCL一样，预期也会出现。尽管利妥昔单抗在治疗各种各样的B细胞淋巴瘤方面取得了巨大的成功，然而对利妥昔单抗的耐药性却是复发/难治性患者的一大挑战，且仍然约有50％的患者对利妥昔单抗的治疗无反应，而最初有应答的患者最终会对进一步的利妥昔单抗的治疗产生耐药性。通过与膜CD20结合，利妥昔单抗主要通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)杀伤淋巴细胞。对ADCC的耐药可能来源于IgGFc受体FcgammaRIIIa基因的内在多态性，而对CDC的耐药很可能归因于CD20的表达下调和膜补体调节蛋白(mCRPs)特别是CD59的表达上调。为了改善利妥昔单抗的治疗功效，本领域研究人员已经作出相当大的努力来提高CD20的表达，例如通过组蛋白脱乙酰酶抑制剂曲古抑菌素A或合成CpG寡脱氧核苷酸，或通过修饰的单克隆抗体或细菌毒素衍生的ILYd4抑制CD59的功能。然而，其中只有CpG寡脱氧核苷酸在临床试验(I期)中进一步评估其在B细胞NHL患者中的安全性，并且没有进一步的临床试验报道。因此，需要寻找替代的治疗策略。因此，一方面，为了提高利妥昔单抗的抗肿瘤效果，另一方面，为了逆转对利妥昔单抗的耐药，本领域技术人员致力于开发一种可与利妥昔单抗组合的促凋亡剂用于B细胞淋巴瘤的治疗。
技术实现思路
有鉴于现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种治疗复发/难治性非霍奇金氏淋巴瘤(特别是对利妥昔单抗耐药的非霍奇金氏淋巴瘤)的药物组合物。为实现上述目的，本专利技术首先提供了一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物，包括蛋白激酶C(PKC)抑制剂和利妥昔单抗。进一步，本专利技术所述治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。进一步，本专利技术所述蛋白激酶C抑制剂包括但不限于：星形孢菌素及其类似物、吲哚卡巴唑类化合物、双吲哚马来酰胺类化合物、双吲哚马来酰胺大环化合物、2-烷基吲哚马来酰亚胺类化合物、Balanol类化合物、N-苯基-2-嘧啶胺类衍生物、Rottlerin、H-series抑制剂、磺胺和磺酰苯甲酰衍生物、单吲哚马来酰胺衍生物、腺苷-5’-端羧酸肽衍生物。优选地，所述蛋白激酶C抑制剂选自米哚妥林、其衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物和其前药。米哚妥林(Midostaurin)是一种广谱的PKC抑制剂(PKC412)，其来自于被修饰的星形孢菌素，以提高对PKC的选择性，并且进一步可以抑制其它激酶如FLT3、PDGFR、KIT和VEGFR2及其代谢物。在I期临床试验中，米哚妥林慢性口服治疗是安全和可耐受的，并且由FDA在临床治疗中证实；其具有如下式I所示的化学结构：2017年4月，米哚妥林被批准用于治疗伴FLT3(Fms样酪氨酸激酶3)突变的急性骨髓性白血病(AML)和晚期系统性肥大细胞增多症(SM)。本专利技术人在研究中发现米哚妥林单独或与利妥昔单抗联合用药可用于BL患者的治疗，特别是用于复发/难治性BL患者的治疗，以及进一步可用于其它具有高度活化的PKC的非霍奇金氏淋巴瘤患者的治疗，特别是用于具有高度活化的PKC的复发/难治性B细胞非霍奇金氏淋巴瘤。尽管利妥昔单抗对淋巴细胞直接诱导细胞毒性的作用有时是有争议的，但许多研究表明利妥昔单抗在各种NHL细胞中缺乏促凋亡能力。我们的一系列研究揭示利妥昔单抗在包括BL细胞在内的非霍奇金氏淋巴瘤中未能诱导细胞凋亡达到任何可检测的程度，因此，细胞凋亡在利妥昔单抗抗肿瘤活性中所起的作用非常有限。因此，我们尝试通过结合其它具有促凋亡效应的药物来提高利妥昔单抗疗法的敏感性。大分子试剂包括靶向TRAIL-R1的人源化单克隆马帕木单抗(mapatumumab)、基因工程融合蛋白scFvRit:sFasL、Apo2配体(Apo2L)/TRAIL(dulanermin)和抗CD20-白细胞介素-21，以及小分子试剂包括选择性NEDD8活化酶(NAE)抑制剂pevonedistat(MLN4924)、mTOR抑制剂temsirolimus和蛋白酶体抑制剂bortezomib，增强了利妥昔单抗对B细胞NHL细胞的抗肿瘤活性。然而，它们的疗效需要进一步证实，或在临床试验中被证实为无效。最终，本专利技术人在研究中发现米哚妥林通过促进BL细胞中的细胞凋亡而强烈增强利妥昔单抗的细胞毒性作用。考虑到PKC在耐药BL细胞中高度磷酸化，我们测试了米哚妥林在原始和利妥昔单抗耐药的BL细胞中对利妥昔单抗抗肿瘤活性的作用，实验结果证实其在体外和体内都能强烈增强利妥昔单抗的抗肿瘤活性(尤其是在妥昔单抗耐药BL细胞中)，进一步我们发现米哚妥林是通过促进细胞凋亡来增强利妥昔单抗的细胞毒性的，其可能是通过改变下游信号传导通路(包括Bad、Bcl-2和NF-κB)的磷酸化来实现的。基于上述研究结果，本专利技术还提供了一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物，其包括不同规格单位制剂的利妥昔单抗和蛋白激酶C抑制剂及药学上可接受的载体或赋形剂，用于同时、分别或依次给药。进一步，本专利技术提供了一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物，包括蛋白激酶C抑制剂和药学上可接受的载体形成的第一制剂，及利妥昔单抗和药学上可接受的载体形成的第二制剂。可选地，上述制剂的剂型为注射给药制剂、经胃肠道给药制剂、呼吸道给药制剂、皮肤给药制剂、粘膜给药制剂或腔道给药制剂。其中，本专利技术所述注射给药制剂包括但不限于静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物，其特征在于，包括蛋白激酶C抑制剂和利妥昔单抗。/n
【技术特征摘要】
1.一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物，其特征在于，包括蛋白激酶C抑制剂和利妥昔单抗。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体或赋形剂。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述蛋白激酶C抑制剂选自米哚妥林、其衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物和其前药中的一种或多种。
4.一种治疗非霍奇金氏淋巴瘤的药物组合物，其特征在于，包括蛋白激酶C抑制剂和药学上可接受的载体形成的第一制剂，及利妥昔单抗和药学上可接受的载体形成的第二制剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂的剂型为注射给药制剂、经胃肠道给药制剂、呼吸...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡维国，
申请(专利权)人：复旦大学附属肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：上海;31
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