一种大环内酯化合物在逆转肿瘤多药耐药增强抗肿瘤疗效方面的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种大环内酯化合物在逆转肿瘤多药耐药增强抗肿瘤疗效方面的应用，该化合物具有抑制ABC转运蛋白活性，提高ABC转运蛋白的底物化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，逆转肿瘤多药耐药，增强抗生素类肿瘤化疗药物、植物来源的肿瘤化疗药物以及小分子酪氨酸激酶抑制剂等ABC转运蛋白底物化疗药物的疗效，与抗肿瘤药物联合应用具有增强疗效的作用。以该化合物效剂量与有效剂量的抗肿瘤药物联合应用，包括与有效剂量的抗肿瘤药物混合制备成药学上可接受的复方制剂，用于包括白血病、淋巴瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肉瘤在内的肿瘤治疗。

Application of macrolides in reversing multidrug resistance and enhancing antitumor effect

The invention relates to the application of macrolide compound in reversing multidrug resistance of tumor and enhancing antitumor effect. The compound has the functions of inhibiting the activity of ABC transporter, increasing the concentration of substrate chemotherapy drugs of ABC transporter in tumor cells, reversing multidrug resistance of tumor, enhancing antibiotic tumor chemotherapy drugs, plant derived tumor chemotherapy drugs and small molecule casein The curative effect of ABC transporter substrate chemotherapy drugs, such as acid kinase inhibitors, can be enhanced by the combination of anti-tumor drugs. The effective dose and the effective dose of the compound are used in combination, including the preparation of pharmaceutically acceptable compound preparation mixed with the effective dose of the anti-tumor drugs, for the treatment of tumors including leukemia, lymphoma, gastric cancer, colon cancer, liver cancer, pancreatic cancer, breast cancer, nasopharynx cancer, cervical cancer, melanoma, multiple myeloma and sarcoma.

【技术实现步骤摘要】
一种大环内酯化合物在逆转肿瘤多药耐药增强抗肿瘤疗效方面的应用
本专利技术涉及一种大环内酯化合物在增强肿瘤化疗、抗肿瘤转移中的应用，属于药物新用途

技术介绍
式(Ⅰ)所示的大环内酯化合物，分子式为C28H38N2O6，英文名为Conglebatin(本申请简称为Con)1979年报道，Conglebatin是由链霉菌StreptomycesconglobatusATCC31005产生的化合物，它无抗真菌、抗细菌、抗原虫、抗肿瘤活性，是一个低毒性药物，按小鼠1g/Kg给药，未发现毒性作用[JAntibiotics,1979,32(9):874-877.]。近年报道该化合物具有抑制热休克90蛋白功能的抗肿瘤作用[MolCancer,13(2014)150.]，但未见本专利所述应用的文献报道。恶性肿瘤严重威胁着人类的健康和生命的全身性疾病，肿瘤复发与远处转移是致死的主要原因。化学药物治疗是肿瘤患者最常用的治疗手段之一，但是在肿瘤化疗过程中产生的耐药是化疗失败的主要原因之一，克服耐药是提高肿瘤化疗效果的关键。但是现有的抗肿瘤药物对肿瘤转移与耐药的效果均不够理想。肿瘤耐药形成机制复杂，ABC转运蛋白的异常表达是肿瘤细胞产生多药耐药的重要原因，成为近年来研究耐药的焦点。人类ABC转运体由ABCA到ABCG七个亚家族组成，共有49个成员，其中与肿瘤耐药关系最密切有ABCB1/P-糖蛋白、ABCC1/多药耐药相关蛋白和ABCG2/乳腺癌耐药蛋白。ABC转运蛋白是一类特殊的跨膜转运蛋白，它能够利用水解ATP产生的能量，将已经进入肿瘤细胞的底物化疗药物从细胞内转运到细胞外，降低细胞内药物的浓度，使肿瘤细胞对这些底物化疗药物产生耐药。ABCB1的底物化疗药物有蒽环类抗生素、放线菌素、丝裂霉素等抗肿瘤抗生素以及紫杉烷类、长春碱类、喜树碱类、鬼臼毒素类等植物来源的肿瘤化疗药物，甚至还包括伊马替尼、索拉菲尼、吉非替尼、达沙替尼、厄洛替尼等一些小分子酪氨酸激酶抑制剂；ABCC1的底物化疗药物主要有蒽环类抗生素、甲氨蝶呤、长春碱类、鬼臼毒素类和喜树碱等；ABCG2的底物化疗药物主要有米托蒽醌、甲氨蝶呤、拓扑替康等。上述与肿瘤耐药密切相关的ABC转运蛋白在乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝细胞癌、卵巢癌、宫颈癌、白血病细胞、骨髓瘤、膀胱癌、肉瘤、肾细胞癌、神经系统肿瘤等高表达，与这些肿瘤的耐药有关。ABC转运蛋白的抑制剂可以通过抑制耐药肿瘤细胞膜上的ABC转运蛋白对其底物化疗药物的外排作用，提高细胞内的药物浓度，增强底物化疗药物对耐药肿瘤细胞的杀伤效果，达到逆转肿瘤细胞耐药的目的。因此开发高效低毒的ABC转运蛋白抑制剂，对高克服肿瘤细胞耐药，增强化疗效果具有重要的临床价值。
技术实现思路
本专利技术公开的大环内酯化合物Con具有抑制ABC转运体活性，提高ABC转运体的底物化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，增强抗生素类肿瘤化疗药物、植物来源的肿瘤化疗药物以及小分子酪氨酸激酶抑制剂等的疗效，与各类抗肿瘤药物联合应用具有增强疗效的作用；将大环内酯化合物Con有效剂量与有效剂量的抗肿瘤药物联合应用，制备成药学上可接受的复方制剂，用于包括白血病、淋巴瘤、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肉瘤在内的肿瘤治疗。式(Ⅰ)所示的大环内酯化合物，具有逆转多药耐药增强抗肿瘤药物疗效的用途。有效剂量范围是5mg/kg～100mg/kg所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝细胞癌、卵巢癌、宫颈癌、白血病、多发性骨髓瘤、膀胱癌、肉瘤、肾细胞癌。抗肿瘤药物包括：抗生素类肿瘤化疗药物(阿霉素等蒽环类抗生素、放线菌素、丝裂霉素等)；植物来源的肿瘤化疗药物(紫杉烷类、长春碱类、喜树碱类、鬼臼毒素类等)；作为ABC转运体底物的小分子酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼、索拉菲尼、吉非替尼、达沙替尼、厄洛替尼等)。附图说明图1化合物Con增强长春新碱对ABCB1介导的耐药细胞KBv200的体内抗肿瘤作用；图1A各组动物肿瘤在用药过程中的生长曲线；图1B用药结束处死动物分离肿瘤，各组动物肿瘤照片；图1C各组动物体重变化曲线；图1D各组动物的瘤重直方图；说明Con具有体内逆转多药耐药的作用的抗肿瘤作用。图2化合物Con对对ABCB1或ABCG2高表达的耐药细胞及其亲本细胞内DOX积累的影响；图2A代表Con与ABCB1抑制剂阳性对照药维拉帕米(Verapamil)对ABCB1高表达的耐药细胞KBv200及其亲本KB细胞内DOX积累的影响；图2B代表Con与ABCB1抑制剂阳性对照药维拉帕米(Verapamil)对ABCB1高表达的耐药细胞K562/adr及其亲本K562细胞内DOX积累的影响；图2C代表Con与ABCB1抑制剂阳性对照药维拉帕米(Verapamil)对ABCB1高表达的耐药细胞MCF-7/adr及其亲本MCF-7细胞内DOX积累的影响；图2D代表Con与ABCG2抑制剂阳性对照药KO134对ABCG2高表达的耐药细胞S1-MI-80及其亲本S1细胞内DOX积累的影响。图3化合物Con对ABCB1或ABCG2高表达的耐药细胞DOX外排的影响；图3A代表Con对ABCB1高表达的耐药细胞KBv200阿霉素(DOX)外排的影响；图3B代表Con对ABCG2高表达的耐药细胞S1-MI-80阿霉素(DOX)外排的影响。具体实施方式下列结合附图和实例对本专利技术进行详细说明实施例1化合物Con增强ABCB1或ABCG2底物化疗药物对相应耐药细胞的体外抗肿瘤作用1.1材料说明肿瘤细胞株：人口腔癌细胞KB及其ABCB1过表达细胞系KBv200，人慢性粒细胞白血病细胞株K562及其ABCB1过表达细胞系K562/adr，人乳腺癌细胞株MCF-7及其ABCB1过表达细胞系MCF-7/adr,人结肠癌细胞株S1及其ABCG2过表达细胞系S1-M1-80,人非小细胞肺癌细胞株H460及其ABCG2过表达细胞系H460/MX20,人胚肾癌细胞株HEK293及其转染空载体细胞株HEK293/pcDNA3.1、ABCB1稳转细胞株HEK293/ABCB1、ABCG2稳转细胞株HEK293/ABCG2-R2。KBv200细胞在培养体系中加入终浓度为0.2mg/L的长春新碱，K562/adr、MCF-7/adr细胞加入终浓度为1mg/L的阿霉素以维持耐药性，转染细胞用2mg/mLG418维持。实验前停药1周，所有实验均在细胞处于对数生长期进行。以上细胞株由中山大学肿瘤防治中心提供。底物化疗药物：ABCB1的底物化疗药物阿霉素(DOX)、长春新碱(VCR)和紫杉醇(PTX)，ABCG2的底物化疗药物米托蒽醌(Mito)、拓扑替康(Topo)。逆转剂阳性对照药：ABCB1耐药逆转剂阳性对照药：维拉帕米(VPR)，ABCG2耐药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式（Ⅰ）所示的大环内酯化合物，增强抗肿瘤药物疗效的用途/n

【技术特征摘要】
1.式（Ⅰ）所示的大环内酯化合物，增强抗肿瘤药物疗效的用途

式（Ⅰ）。


2.权利要求1所述的用途，其特征在于，通过抑制ABC转运蛋白的活性，增强ABC转运蛋白的底物化疗药物的抗肿瘤作用。


3.权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝细胞癌、卵巢癌、宫颈癌、白血病、多发性骨髓瘤、膀胱癌、肉瘤、肾细胞癌。


4.权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抗肿瘤药物包括：抗生素类肿瘤化疗药物、植物来源的肿瘤化疗药物、作为ABC转运体底物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：许建华，张志强，马春玲，李鹏，叶胜难，吴敏，
申请(专利权)人：福建医科大学，
类型：发明
国别省市：福建;35