IP6K抑制剂制造技术

本发明专利技术的目的是提供具有IP6K抑制作用的杂环化合物，并且该化合物预期用作例如心力衰竭、糖尿病等的疾病的预防剂或治疗剂。本发明专利技术涉及一种由式(I)表示的化合物或其盐,其中每个符号如说明书中所定义，其具有IP6K抑制作用并预期用作例如心力衰竭、糖尿病等的疾病的预防剂或治疗剂。

Ip6k inhibitor

It is an object of the present invention to provide a heterocyclic compound having an ip6k inhibitory effect, and the compound is intended to be used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases such as heart failure, diabetes, etc. The invention relates to a compound or a salt thereof represented by formula (I), each symbol of which is defined in the specification, has an ip6k inhibitory effect and is intended to be used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases such as heart failure, diabetes, etc.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IP6K抑制剂
本专利技术涉及具有六磷酸肌醇激酶(Inositolhexakisphosphatekinase)(有时在本说明书中所写成“IP6K”)抑制作用的杂环化合物，该化合物预期用作对例如心力衰竭、糖尿病等等的疾病的预防剂或治疗剂。
技术介绍
IP6K是通过产生焦磷酸肌醇酯而参与许多细胞内信号传导的分子(非专利文件1、2)。焦磷酸肌醇酯是具有高能量的低分子，并且已知其产生由两种酶介导。这两种是具有5激酶活性的IP6K(非专利文件3-5)和具有1激酶活性的二磷酸肌醇五磷酸激酶(PPIP5K(非专利文件6-8))。IP6K的5激酶活性从myo-肌醇(1,3,4,5,6)-五磷酸(InsP5)生产5-PP-InsP4，从InsP6产生5-PP-InsP5(5-InsP7(非专利文件9)，以下表示为IP7)，以及从1-PP-InsP5生产1,5-PP2-InsP4(InsP8)。其中，IP7是由IP6K产生的研究最多的焦磷酸肌醇酯，其通过直接结合靶蛋白或通过焦磷酸化(pyrophosphorylation)机制(IP7的焦磷酸部分的β-磷酸转移至靶蛋白的磷酸化丝氨酸残基)控制许多生物反应(非专利文件10)。5PPIP5K产生的IP7为1-InsP7，哺乳动物中几乎IP7的所有部分被认为是5-异构体5-InsP7(非专利文件3、11)。哺乳动物具有三种IP6K亚型，IP6K1、IP6K2和IP6K3(非专利文件1)，使用敲除(knockout)小鼠的近期研究表明每种分子的生理作用和作为药物发现目标的可能性。IP6K1敲除小鼠在肝脏、脂肪和肌肉中增加了Akt信号，并且在高脂肪饮食负荷条件下，证实了葡萄糖耐量的改善、胰岛素敏感性的促进和肌肉量的增加(非专利文件12)。另一方面，据报道，IP6K2产生的IP7在癌细胞迁移和肿瘤转移中起着主要介导分子的作用，且已经证实，癌细胞中的IP6K2缺乏会抑制细胞浸润和转移(非专利文件13)。此外，已经证实IP6K2具有通过产生IP7促进细胞死亡的作用，并且已经指出了与神经变性疾病(诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)等)的关系(非专利文件14)。IP6K3是在肌肉中高度表达的分子。已经证实其基因表达是由空腹和糖尿病病况引起的，所述敲除小鼠显示低血糖浓度和低血胰岛素浓度，显示促进葡萄糖耐量和促进胰岛素敏感性，并且具有长寿命(非专利文件15)。[文件列表][非专利文件]非专利文件1：CellMolLifeSci66,3851-3871,doi:10.1007/s00018-009-0115-2(2009)。非专利文件2：AdvEnzymeRegul51,74-82,doi:10.1016/j.advenzreg.2010.08.003(2011)。非专利文件3：JBiolChem284,1863-1872,doi:10.1074/jbc.M805686200(2009).非专利文件4：CurrBiol9,1323-1326(1999)。非专利文件5：ChemBiol15,274-286,doi:10.1016/j.chembiol.2008.01.011(2008)。非专利文件6：JBiolChem282,30763-30775,doi:10.1074/jbc.M704655200(2007)。非专利文件7：JBiolChem282,30754-30762,doi:10.1074/jbc.M704656200(2007)。非专利文件8：NatChemBiol8,111-116,doi:10.1038/nchembio.733(2012)。非专利文件9：AdvBiolRegul57,203-216,doi:10.1016/j.jbior.2014.09.015(2015)。非专利文件10：BiochemJ452,369-379,doi:10.1042/BJ20130118(2013)。非专利文件11：BiochemJ327(Pt2),553-560(1997)。非专利文件12：Cell143,897-910,doi:10.1016/j.cell.2010.11.032(2010)。非专利文件13：ProcNatlAcadSciUSA112,1773-1778,doi:10.1073/pnas.1424642112(2015)。非专利文件14：MolNeurobiol53,5377-5383,doi:10.1007/s12035-015-9470-1(2016)。非专利文件15：SciRep6,32072,doi:10.1038/srep32072(2016)。
技术实现思路
[本专利技术要解决的问题]本专利技术目标是提供具有IP6K抑制作用的杂环化合物，且其预期用作对例如心力衰竭、糖尿病等等的疾病的预防剂或治疗剂。[解决问题的手段]本专利技术人发现，下列式(I)所示化合物或其盐(本说明书中有时称为化合物(I))具有IP6K抑制作用，并进行了进一步的研究，其结果是本专利技术的完成。因此，本专利技术如下所述。[1]由下式表示的化合物：其中环A为任选经取代的芳族环；X为CH或N或其盐。[2]上述化合物[1]，其中所述环A为C6-14芳族烃环或5至14元芳族杂环，它们各自任选地经1至3个选自以下的取代基取代(a)卤素原子，(b)氰基基团，(c)氨基甲酰基基团，(d)任选经卤代的C1-6烷基基团，(e)C1-6烷氧基基团，(f)C3-10环烷基基团，和(g)C7-16芳烷基氧基基团，或其盐。[3]4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其盐。[4]4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸或其盐。[5]2’-氧代-4-(2,4,6-三氯苯氧基)-1’,2’-二氢螺[环己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其盐。[6]4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其盐。[7]4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其盐。[8]4-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其盐。[9]4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其盐。[10]4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环己烷-1,3’-吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由下式表示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170330 JP 2017-0665791.由下式表示的化合物：



其中
环A为任选经取代的芳族环；
X为CH或N
或其盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述环A为C6-14芳族烃环或5至14元芳族杂环，它们各自任选地经1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)氰基基团，
(c)氨基甲酰基基团，
(d)任选经卤代的C1-6烷基基团，
(e)C1-6烷氧基基团，
(f)C3-10环烷基基团，和
(g)C7-16芳烷基氧基基团，
或其盐。


3.4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其盐。


4.4-((3,5-二氯吡啶-2-基)氧基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环己烷-1,3’-吡咯并[3,2-b]吡啶]-5’-羧酸或其盐。


5.2’-氧代-4-(2,4,6-三氯苯氧基)-1’,2’-二氢螺[环己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其盐。


6.4-(2,4-二氯苯氧基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其盐。


7.4-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[环己烷-1,3’-吲哚]-5’-羧酸或其盐。


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【专利技术属性】
技术研发人员：寺尾嘉人，高桥昌志，原亮磨，日高功介，古川英纪，山﨑健，河西静夫，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP