(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐及晶形制造技术

本发明专利技术涉及(E)‑N‑{4‑[3‑氯‑4‑(2‑吡啶基甲氧基)苯胺基]‑3‑氰基‑7‑乙氧基‑6‑喹啉基}‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺的马来酸盐形式，制备结晶马来酸盐形式的方法，和有关的化合物，以及包含它们的药物组合物。所述马来酸盐可用于治疗癌、特别是受表皮生长因子受体家族激酶影响的那些癌。

(E) - N - {4 - [3-chloro-4 - (2-pyridylmethoxy) aniline] - 3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl} - 4 - (dimethylamino) - 2-buteneamide maleate and its crystal form

The invention relates to a maleate form of (E) n \u2011 {4 \u2011 [3 \u2011 chloro \u2011 4 \u2011 (2 \u2011 pyridylmethoxy) aniline] 3 \u2011 cyano \u2011 7 \u2011 ethoxy \u2011 6 \u2011 quinolinyl} 4 \u2011 (dimethylamino) \u2011 2 \u2011 butenamide, a method for preparing a crystalline maleate form, related compounds, and pharmaceutical compositions containing them. The maleate can be used to treat cancer, especially those affected by the epidermal growth factor receptor family kinase.

【技术实现步骤摘要】
(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐及晶形本申请是申请日为2008年10月16日、申请号为201310576791.8、名称为“(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐及晶形”的专利技术申请的分案。申请日为2008年10月16日、申请号为201310576791.8、名称为“(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐及晶形”的专利技术申请是申请日为2008年10月16日、申请号为200880118789.3、名称为“(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐及结晶形式”的专利技术申请的分案申请。
本专利技术涉及(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐，其结晶形式，制备所述盐的方法，有关的化合物，包含所述马来酸盐的药物组合物，和它们的使用方法。(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐可用于治疗癌。
技术介绍
衍生自3-羟基喹啉的化合物已表现出抗肿瘤活性，这使得它们可用作治疗各种癌的化疗剂，所述癌包括但不限于，胰腺癌，黑素瘤，淋巴管癌，腮腺瘤，巴雷特食管癌，食道癌，头颈癌，卵巢癌，乳腺癌，上皮样瘤，主要器官诸如肾、膀胱、喉、胃和肺的癌症，结肠息肉和结直肠癌以及前列腺癌。衍生自3-氰基喹啉的化合物的实例在美国专利6,002,008；6,432,979和6,288,082中被公开并显示出具有抗肿瘤活性。某些3-氰基喹啉化合物的一个限制是：它们在游离碱形式下不溶于水。特定化合物作为其盐、水合物和/或任何多晶型物的结晶形式通常是制备药物的容易性，制剂的稳定性、水溶性、储存稳定性、制剂的容易性和体内药理学的一个重要的决定因素。在某些方面诸如制备的容易性、稳定性、水溶性和/或优异药代动力学方面被认为是关键时，一种结晶形式可能优于另一种结晶形式。(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺盐的结晶形式比游离碱具有更高的水溶性，但是稳定，完成了对稳定的、结晶的、水溶性形式的并选择性抑制激酶活性并从而抑制细胞增殖和肿瘤发生的被取代的3-氰基喹啉化合物的未满足的需要。
技术实现思路
本专利技术提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐的结晶形式，其已被分离并被表征为：无水形式，一水合物形式，以及无水形式和一水合物形式的混合物(被称为部分水合形式)。本专利技术还涉及使用该马来酸盐及其结晶形式的方法，以及包含它们的药物制剂。本专利技术提供了无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(I形)的分离的结晶形式，其通过差示扫描量热法(DSC)表征，表现出在约196-204℃范围内的开始温度，在该温度下发生熔化和分解。本专利技术还提供了无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(I形)的分离的结晶形式，其中该马来酸盐通过在其X-射线衍射图案中以下的2θ角(±0.20°)处的X-射线衍射(XRD)峰来表征：6.16，7.38，8.75，10.20，12.24，12.61，14.65，15.75，17.33，18.64，19.99，20.66，21.32，22.30，23.18，24.10，24.69，25.49，26.09，26.54，27.52，28.62和29.43。在单独的实施方案中，无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐的分离的结晶形式表现出其中全部的X-射线衍射峰大约处于上面所公开的2θ角处的X-射线衍射图案。本专利技术提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物(II形)的分离的结晶形式，其在约50℃表现出失水并且特征在于基于作为一水合物的该化合物的重量的约2.5到2.7重量％的含水率。本专利技术还提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物(II形)的分离的结晶形式，其中该马来酸盐的特征在于在其X-射线衍射图案中以下的2θ角(±0.20°)处的XRD峰：6.53，8.43，10.16，12.19，12.47，13.01，15.17，16.76，17.95，19.86，21.11，21.88，23.22，23.78，25.69，26.17，27.06，27.58，28.26，28.73和29.77。在单独的实施方案中，(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物的分离的结晶形式表现出其中全部的X-射线衍射峰大约处于上面所公开的2θ角处的X-射线衍射图案。本专利技术还提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物(II形)的分离的结晶形式，其通过DSC表征时表现出在196-204℃的范围内的开始温度，在该温度下、特别是在约203.8℃的转变温度下发生熔化和分解。本专利技术提供了部分水合的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(III形)的分离的结晶形式，其特征在于基于该化合物的重量的约0.8到约2.4重量％、包括约1.5％到约2.3重量％的含水率。本专利技术提供了通过将(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(游离碱)与马来酸混合并将该混合物溶解在高温的水-醇溶液中来制备马来酸盐的方法。将生成的溶液冷却，该冷却的溶液包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐。本专利技术还本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备作为马来酸盐的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的方法，包括以下步骤：将(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺和马来酸在高温的水-醇溶液中混合。/n

【技术特征摘要】
20071017 US 61/124,7961.制备作为马来酸盐的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的方法，包括以下步骤：将(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺和马来酸在高温的水-醇溶液中混合。


2.权利要求1的方法，进一步包括以下步骤：将所述溶液冷却以使所述马来酸盐沉淀并在冷却后过滤所述溶液以获得结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐。


3.权利要求1或2的方法，其中所述高温为约40℃到约60℃。


4.权利要求2或3的方法，其中所述冷却继续进行直到溶液达到约37℃或更低的温度为止。


5.权利要求4的方法，其中所述冷却继续进行直到溶液达到约30℃或更低的温度为止。


6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述水-醇溶液包含约5体积％到约20体积％的水和约80体积％到约95体积％的醇。


7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述醇是正丙醇。


8.权利要求7的方法，其中所述水-醇溶液包含约10体积％的水和约90体积％的正丙醇。


9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述溶液进一步包含至少一种选自以下的化合物：





10.权利要求2-9中任一项的方法，其中所述结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐包括处于无水形式、一水合物形式或其组合形式下的晶体。


11.用于抑制HER-2激酶活性的药物组合物，其包括治疗有效量的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐和药学可接受的载体。


12.权利要求11的药物组合物，其中所述(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐是选自以下的形式：无水形式，一水合物形式，及其组合。


13.权利要求11或12的药物组合物，其进一步包含至少一种选自以下的化合物：





14.选自以下的化合物：





15.用于预防、治疗或抑制癌的方法，其包括对受治疗者给予治疗有效量的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐。


16.权利要求15的方法，其中所述癌选自以下的至少一种：乳腺癌、卵巢癌、上皮样瘤、结肠癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、喉癌、食道癌、胃癌和肺癌。


17.制备(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物的方法，包括选自以下的步骤：
a.用有机溶剂溶解无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐，加入水，并过滤；
b.用有机溶剂溶解无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐，加入第二种有机溶剂和水的溶液，并过滤；
c.用含有水的有机溶剂溶解无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐，并过滤；和
d.用含有水的有机溶剂使无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐再成浆料历时数天的时段，并过滤。


18.权利要求17的方法，其中所述步骤是用有机溶剂溶解无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕庆红，M·S·库，W·丘，G·K·奇尔，A·F·哈德菲尔德，M·米尔梅拉比，
申请(专利权)人：惠氏有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US