一种富马酸沃诺拉赞的制备方法技术

本发明专利技术提供一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，选用易得的5‑(2‑氟苯基)‑1‑(3‑吡啶基磺酰基)‑3‑氰基‑1H‑吡咯(II)为原料，一步反应得到沃诺拉赞，再与富马酸成盐即可得到目标产物。该方法路线新颖，操作简单可控，产品收率高，环境友好，适于工业规模化放大生产。

A preparation method of vonolazan fumarate

The invention provides a preparation method of vonolazan (I) fumarate, which selects 5 \u2011 (2 \u2011 fluorophenyl) 1 \u2011 (3 \u2011 pyridylsulfonyl) 3 \u2011 cyano \u2011 1H \u2011 pyrrole (II) which is easy to obtain as raw material, and then the target product can be obtained by one-step reaction and salt with fumarate. The method has the advantages of novel route, simple and controllable operation, high product yield and friendly environment, and is suitable for industrial scale-up production.

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
本专利技术涉及化学原料药的制备
，具体地，涉及一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法。
技术介绍
富马酸沃诺拉赞(vonoprazanfumarate)，化学名称为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯富马酸盐，由日本武田制药(Takeda)研发，于2014年12月在日本首次上市。富马酸沃诺拉赞是一种可逆性质子泵抑制剂，通过抑制K+与H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合，对胃酸分泌发挥提前终止和强劲、持久的抑制作用，临床上对糜烂性食管炎、幽门螺杆菌感染、十二指肠溃疡及胃溃疡等胃酸相关性疾病具有良好的疗效。此外，富马酸沃诺拉赞还具有相对较高的耐受性和安全性。富马酸沃诺拉赞目前有多种合成方法，根据其甲胺甲基片段的合成方法，主要可分为以下三种合成路线。第一种合成路线是文献CN104860926、US2007060623、WO2014133059等报道以3-甲酸乙酯-1H吡咯为起始物，经酯氢化反应得到相应的醇类中间体，然后氧化成5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯3-醛，再进行还原胺化合成最终沃诺拉赞产物，路线长，收率较低。第二种合成路线是CN20150786974报道以2-溴丙醛为起始物合成5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲基-1H-吡咯(II)，然后甲基溴化，再与甲氨基进行N-烷基化反应合成得到沃诺拉赞，由于N-烷基化反应很容易生成三级胺副产物，对产品纯化影响较大。第三种合成路线是CN104211618报道以3-氰基吡咯出发，先氰基选择性氢化到醛，然后再还原胺化得到沃诺拉赞。虽然合成总收率较好，但合成路线仍然较长，醛的选择性氢化工艺不稳定，且容易继续氧化成酸。综上所述，目前已有大量关于富马酸沃诺拉赞的合成工艺研究，但是现有甲氨基甲基片段的合成工艺存在路线长、总收率低、工艺不稳定等不适于工业化生产的缺陷，所以开发一条能够适合工业化生产，无安全环保压力、工艺稳定的合成路线及方法具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种富马酸沃诺拉赞的制备方法。以5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)为起始物，金属钴催化条件下与还原剂和甲胺盐酸盐直接进行还原胺化反应得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯，然后与富马酸成盐即得富马酸沃诺拉赞(I)。该方法合成路线短，工艺简单，操作方便，收率高，适合工业化生产。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，该方法以5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)为原料，在碱性条件下，使用钴催化剂催化(II)与还原剂和甲胺盐酸盐的还原胺化反应，得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯，然后与富马酸成盐得到富马酸沃诺拉赞(I)。本专利技术所述的钴催化剂为钴盐和配体的混合物，钴盐与配体的摩尔比是1∶0.5-5，优选1∶1.25。优选地，所述的钴盐选自CoI2、CoBr2、Co(OAc)2、CoCl2或Co(OTf)2，优选CoCl2。优选地，所述的配体选自以下结构：其中R1和R2分别为C1-C8的烷烃，R3为氢或C1-C8的烷烃或C1-C8烷氧基或卤素取代基，R1优选甲基或叔丁基，R2优选正己基或环己基，R3优选氢。更优选地，所述的配体选自以下结构：本专利技术使用的钴催化剂可以溶解在有机溶剂中，故该催化反应在均相中进行，方便高效，且反应完成后，经过重结晶即可除去催化剂，保证产品中无金属残留。在一种实施方式中，本专利技术中还原胺化反应所用的溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1，4-二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇或六氟异丙醇，或任意上述两种溶剂的混合溶液。在一种实施方式中，所用钴催化剂的摩尔量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的0.01％-10％，优选1％。在一种实施方式中，本专利技术的还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钾、氨硼烷、硼氢化锂或硼氢化锌中的任一种，优选硼氢化钠。在一种实施方式中，还原剂的用量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的0.5-5倍，优选1.1倍。在一种实施方式中，5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)和甲胺盐酸盐的投料摩尔比是1∶0.5-5，优选1∶1.5。在一种实施方式中，本专利技术所用的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的任一种。碱的摩尔量为5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)摩尔量的0.5-5倍，优选1.5倍。本专利技术的还原胺化反应的反应温度为0-100℃，优选70℃。反应完成后加水淬灭反应。经简单萃取后与富马酸成盐即得到目标产物富马酸沃诺拉赞(I)。与现有技术相比，本专利技术提供的富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法具有以下有益效果：1、本专利技术使用易得的5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)为原料，一步反应制得沃诺拉赞，合成路线新颖，简洁高效；2、本专利技术的工艺避免了氢化和溴化反应等高危反应，提高了生产的安全性，有利于人员、设备和环境的保护；3、本专利技术的工艺反应温和，易于控制，无需特殊设备，显著降低了生产成本，更有利于安全生产；4、本专利技术的制备方法使用的金属催化剂溶于有机溶剂，方便去除，保证了产品中无金属残留；5、本专利技术的制备方法操作简单，收率高，重现性好，适于放大量生产，可用于富马酸沃诺拉赞的工业化生产。具体实施方式为了更好地理解本专利技术的内容，下面结合具体实施例对本专利技术的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本专利技术有任何限制。实施例1于三口瓶中加入四氢呋喃(200mL)，氮气下加入CoCl2(0.263g，2mmol)，二-[2-(二叔丁基膦基)乙基]胺(0.92g，2.5mmol)。搅拌0.5h，缓慢加入5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)(66.7g，0.2mol)，甲胺盐酸盐(20.7g，0.3mol)，氢氧化钠(12.2g，0.3mol)和硼氢化钠(8.67g，0.22mol)。升温至回流，反应10h。降温至室温，缓慢加入水(100mL)，过滤，滤液浓缩，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。所得有机相中加入富马酸(25.8g，0.22mol)，室温搅拌1h，过滤干燥得到白色固体产物(53.6g，收率：90.2％)。实施例2三口瓶中加入1，4-二氧六环(300mL)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，其特征在于：/n

【技术特征摘要】
1.一种富马酸沃诺拉赞(I)的制备方法，其特征在于：



5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-氰基-1H-吡咯(II)在碱性条件下，经钴催化剂催化与还原剂和甲胺盐酸盐发生还原胺化反应，得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯，然后与富马酸成盐得到富马酸沃诺拉赞(I)。


2.如权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞(I)制备方法，其特征在于：所述的钴催化剂为钴盐和配体的混合物，钴盐与配体的摩尔比是1∶0.5-5，优选1∶1.25。


3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的钴盐选自CoI2、CoBr2、Co(OAc)2、CoCl2或Co(OTf)2，优选CoCl2。


4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的配体选自以下结构：



其中R1和R2分别为C1-C8的烷烃，R3为氢或C1-C8的烷烃或C1-C8烷氧基或卤素取代基，R1优选为甲基或叔丁基，R2优选为正己基或环己基，R3优选为氢。


5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的配体选自以下结构：





6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述还原胺化反应的溶剂为四氢呋喃，2-甲基四氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：余睿，陈禹，叶凯，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，杭州华东医药集团新药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33