作为PI3K-β抑制剂的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有式(I)的经取代的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物

Quinoxaline and pyridylpyrazine derivatives as PI3K - \u03b2 inhibitors

The invention relates to substituted quinoxaline and pyridylpyrazine derivatives with formula (I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为PI3K-β抑制剂的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物-----------------------------------------
本专利技术涉及作为PI3Kβ抑制剂有用的与含N芳族环连接的经取代的喹喔啉和吡啶并吡嗪衍生物。本专利技术进一步涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物作为药剂的用途。
技术介绍
有三类磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)：I类、II类和III类。I类PI3K是与人类癌症关联最密切的[K.DCourtney，R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010)，JournalofClinicalOncology[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。I类磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)分为2个亚类：由p110催化亚基(p110a、p110b或p110d)和p85调节亚基(p85a、p55a和p50a、p85b或p55g)构成的IA类，以及通过p110g催化亚基和p101以及p84调节亚基表示的1B类PI3K[B.Vanhaesebroeck和M.D.Waterfield(1999)ExperimentalCellResearch.[实验细胞研究]，253，239-254]。IA类PI3K通过肿瘤抑制因子PTEN(磷酸酶和张力蛋白同源物)的突变或缺失或在p110a的情况下通过激活突变在多种实体和非实体肿瘤中被激活[K.DCourtney，R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010)，JournalofClinicalOncology.[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。PI3K也可以被受体酪氨酸激酶(RTK)激活；p110b可以被G蛋白偶联受体激活[K.DCourtney，R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010)，JournalofClinicalOncology.[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。一旦被激活，磷酸肌醇-3-激酶催化磷脂酰4，5-二磷酸的磷酸化，从而导致磷脂酰3，4，5-三磷酸(PIP3)的产生[ZhaoL.，VogtP.K.(2008)Oncogene[致癌基因]27，5486-5496]。PTEN通过去磷酸化PIP3对PI3K的活性起反作用[MyersM.P.，PassI.，BattyI.H.，VanderKaayJ.，StolarovJ.P.，HemmingsB.A.，WiglerM.H.，DownesC.P.，TonksN.K.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]95，13513-13518]。通过激活PI3K产生的PIP3或通过PTEN的失活而维持的PIP3结合到下游靶标中的脂质结合结构域的子集，例如致癌基因Akt的普列克底物蛋白同源结构域，从而将其募集到质膜[StokoeD.，StephensL.R.，CopelandT.，GaffneyP.R.，ReeseC.B.，PainterG.F.，HolmesA.B.，McCormickF.，HawkinsP.T.(1997)Science[科学]277，567-570]。一旦在质膜处，Akt磷酸化若干个效应分子，这些效应分子参与许多生物相关过程，如代谢、分化、增殖、寿命和细胞凋亡[D.R.Calnan和A.Brunet(2008)Oncogene[致癌基因]27；2276]。若干研究表明p110b在PTEN缺陷型肿瘤中起关键作用。例如，基因敲除p110b(而不是p110a)能够阻断小鼠模型中由前列腺中的Pten损失所驱动的肿瘤形成和Akt激活[JiaS，LiuZ，ZhangS，LiuP，ZhangL，LeeSH，ZhangJ，SignorettiS，LodaM，RobertsTM，ZhaoJJ.Nature[自然]2008；454：776-9]。此外，其他研究已经表明，PTEN缺陷型人类肿瘤细胞系的子集对p110b(而不是p110a)的失活敏感[WeeS，WiederschainD，MairaSM，LooA，MillerC，deBeaumontR，StegmeierF，YaoYM，LengauerC(2008)Proc.Natl.Acad.Sci(USA)[美国国家科学院院刊]；10513057]。通过基因失活或表达降低的PTEN缺陷经常发生在人类癌症(如GBM、子宫内膜、肺、乳腺癌和前列腺癌等)中[K.DCourtney，R.B.Corcoran和J.A.Engelman(2010)，JournalofClinicalOncology.[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。这些研究表明用抑制p110b的试剂治疗PTEN缺陷型癌症可以是治疗有益的。除了其在癌症中的作用外，p110b可以是抗血栓治疗的靶标。据报道，在小鼠模型中，PI3Kb抑制可以预防稳定的整联蛋白aIIbb3粘附接触，这消除了闭塞性血栓形成而不延长出血时间[S.P.Jackson等人(2005)NatureMedicine.[自然医学]，11，507-514]。此外，通过磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)基因的缺失或突变，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶(PI3K)/AKT途径通常在前列腺癌(PCa)进展过程中被激活。在雄激素受体(AR)途径之后，它是PCa生长的第二主要驱动因素。结合激素治疗改善了PI3K/AKT靶向试剂在PTEN阴性PCa模型中的疗效。在PI3K/AKT抑制后AR-靶基因的上调表明PI3K-AR途径之间的补偿性串扰，其为了最佳疗效治疗，可能需要AR轴的联合靶向[MarquesRB等人，HighEfficacyofCombinationTherapyUsingPI3K/AKTInhibitorswithAndrogenDeprivationinProstateCancerPreclinicalModels[在前列腺癌临床前模型中使用PI3K/AKT抑制剂与化学去势高疗效联合治疗].EurUrol[欧洲泌尿学](2014)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]。因此，PI3Kβ抑制剂可以在PTEN阴性前列腺癌中有利地与抗雄激素治疗包括雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂结合。WO2012/116237披露了调节PI3激酶活性的杂环实体。WO2011/123751描述了作为PI3K活性的选择性抑制剂的杂环化合物。WO2011/022439披露了调节PI3激酶活性的杂环实体。WO2008/014219描述了作为PI3激酶抑制剂的噻唑烷二酮衍生物。WO2013/028263涉及作为PI3激酶抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物。WO2012/047538涉及作为PI3激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物。WO2013/095761涉及作为PI3激酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物。US2013/0157977涉及作为PI3激酶抑制剂的苯并咪唑硼酸衍生物。WO2009/021083描述了作为PI3激酶抑制剂的喹喔啉衍生物。WO2007本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170329 EP 17163625.11.一种具有式(I)的化合物



其互变异构体或立体异构形式，其中
Y表示CR3或N；
L表示-CH(C1-4烷基)-CH2-、-CH2-CH(C1-4烷基)-、-CH(C1-4烷基)-CH(C1-4烷基)-、-CHR1a-X-或-X-CHR1c-；
X表示O、S或NR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1c表示氢或C1-4烷基；
R1b表示氢、C1-4烷基、-CH2-C(＝O)-NR6aR6b或被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-O-C1-4烷基和-NR6cR6d；
或者R1b与R1a或R1c一起形成-(CH2)3-；
或者R1b与R1c一起形成-(CH2)2-或-(CH2)4-；
R2表示



R6a和R6b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和C1-4烷基；
R6c和R6d各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
R3表示R7、-(C＝O)H、-(C＝O)-C1-4烷基、-(C＝O)-NR5aR5b、-(C＝O)-OR5c、-C(＝O)-Het1、-C(＝O)-NH-Het2、C1-4烷基、-CH＝N-OH、-CH(OH)-CH2-NR5dR5e、-CH(OH)-CH2-Het1、-CH(OH)-C1-4烷基、-C(OH)(C1-4烷基)2、卤素，或者R3表示被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：羟基、氟、-NR5fR5g、Het1、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基、-O-(C＝O)-CH(NH2)-C1-4烷基-Ar、-O-C1-4烷基-OH和-O-C1-4烷基-NH2；
R5a和R5b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-C1-4烷基、-S(＝O)2-C3-6环烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-O-C1-4烷基-NH2、-O-C1-4烷基-NH(C1-4烷基)、-O-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
R5c表示氢或C1-4烷基；
R5d和R5e各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和C1-4烷基；
R5f和R5g各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1-4烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：羟基、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2；
环

表示含有1个或2个N-原子的6元芳族环；
R4a、R4b和R4c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、氰基、C1-4烷基、卤素、-C(＝O)H、-NR6eR6f、-O-C1-4烷基和被各自独立地选自下组的一个或多个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：羟基、卤素和-NR6gR6h；
R6e和R6f各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
R6g和R6h各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1-4烷基和被选自下组的一个取代基取代的C1-4烷基，该组由以下组成：-NH2、-NH(C1-4烷基)和羟基；
Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的单环4元、5元、6元或7元饱和或部分饱和的杂环基；或者Het1表示含有各自独立地选自O、S、S(＝O)p和N的至少一个杂原子的双环8元、9元或10元饱和或部分饱和的杂环基；
各自任选地被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素、-NR9aR9b、C1-4烷基、-(C＝O)-OR5h、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：PR安吉鲍德，OAG凯罗勒，DJC博瑟劳特，C梅耶，MPV维劳特，L梅尔保尔，TFAJ乔瑟奥梅，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE