3-酰胺氮杂吲哚类化合物作为肥大细胞调节剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供式(Ⅰ)所述的3‑酰胺氮杂吲哚类化合物作为肥大细胞调节剂及其制备方法和用途，其可用于治疗与肥大细胞相关的疾病和病症。本发明专利技术提供了式(Ⅰ)所述化合物，其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯及其制备方法，其在制备治疗或预防糖尿病及其并发症的应用还提供了包含式(Ⅰ)的新化合物的药物组合物及其制剂。

Preparation and application of 3-azaindoles as mast cell regulators

The invention provides the 3 \u2011 amide azaindole compounds of formula (I) as a mast cell regulator, a preparation method and use thereof, which can be used for treating diseases and diseases related to mast cells. The invention provides a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal form, hydrate, or ester thereof and a preparation method thereof. The application of the compound in the preparation, treatment or prevention of diabetes and its complications also provides a pharmaceutical composition and a preparation thereof containing a new compound of formula (I).

【技术实现步骤摘要】
3-酰胺氮杂吲哚类化合物作为肥大细胞调节剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及3-酰胺氮杂吲哚类化合物作为肥大细胞调节剂及其制备方法和用途，含有这些调节剂的药物组合，以及这些化合物在治疗与肥大细胞相关的疾病中的用途。技术背景肥大细胞广泛分布于皮肤及内脏粘膜下的微血管周围。肥大细胞可通过释放过敏介质导致过敏或者过敏性反应，它还参与有获得性和先天性免疫和自身免疫以及细菌感染免疫。肥大细胞失控过度激活与许多病理过程有关，包括自身免疫性疾病与癌症。此外研究表明肥大细胞除了与过敏炎症，例如支气管哮喘、过敏性鼻炎和结膜炎、湿疹、角化病等相关之外还与中枢神经系统疾病、代谢紊乱和非过敏导致的炎性疾病有关。研究肥大细胞稳定剂治疗过敏和自身免疫性疾病是一个活跃的研究领域。近年来研究发现MC在组织稳态和修复中起到至关重要的作用。在糖尿病患者的皮肤中发现过度活化的MC并阻碍了糖尿病足溃疡表面的愈合进程。同时炎症是导致糖尿病患者血脂异常、神经病变等并发症的重要因素。鉴于肥大细胞参与多种治疗途径和靶标，因此肥大细胞调节剂可用于治疗与肥大细胞有关的疾病或病症。
技术实现思路
现已发现本文所属的化合物及其药学上可接受的组合物是肥大细胞的有效调节剂，可用于治疗与之相关的疾病或病症。本专利技术提供一种式(Ⅰ)的化合物，其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯，其中：Y为N或CH，A，M和Q分别独立的为N或CH，并且A，M和Q至少有一个是N；R1为苯环或3-6元含有N、或S的芳杂环，所述的R1可任意位置被卤素、C1-6烷基、-NO2、-CN、-OH、卤代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-COOH或卤代-O-C1-6烷基取代；R2为任意被卤素、C1-6烷基、-NO2、-CN、-SO3H、C1-6烷基硫基、-O-C1-6烷基、噻吩、噻唑、恶唑、异恶唑、咪唑或三氮唑取代的苯环及联苯结构；R3为-H、卤素、C1-6烷基、-NO2、-CN、-OH、卤代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-COOH、-O-卤代C1-6烷基或苯环；P为0或1。进一步地，其中R1可为任意位置被卤素、-NO2、-CN、-CF3、甲基、-OCH3、-COOH、-CHF2或-O-CF3取代。进一步地，R1选自以下结构：更进一步地，R2为任意位置被卤素、甲基、-NO2、-CN、-SO3H、甲硫基取代、-OCH3或被噻吩、噻唑、恶唑、异恶唑、咪唑或三氮唑等芳杂环取代的苯环。进一步地，R2选自以下结构：进一步地，R3为-H或-OH、-OCH3、-CH3、卤素、-NO2或被-OH、-OCH3、-CH3、卤素或-NO2取代的苯环。进一步地，一种化合物，其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯，所述化合物选自：本文中提及的卤素是指选自氟、氯、溴和碘的原子。除非有特殊说明，在此使用脂肪烷基也即，烷基包括饱和单价的烃基，这些烃基有直链，支链或环状部分。C1-C6表示烷基的碳原子数为1-6的碳原子，同理的C1-C3比如表示烷基的碳原子数为1-3的碳原子，比如，C1-C6烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，n-丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，环丁基，n-戊基，3-(2-甲基)丁基，2-戊基，2-甲基丁基，新戊基，环戊基，n-己基，2-己基，2-甲基戊基和环己基。烷氧基由先前描述的直链，分支链或环状烷基组成的氧化醚。类似的，烯基和炔基包括直链，分支链或环状烯基和炔基。在这里使用的术语“芳基”，除非有特别说明，指的是未被取代的或已被取代的芳香基，例如苯基，萘基，蒽基。术语“芳酰基”指-C(O)-芳基。在这里使用的术语“杂环基”，除非有特殊说明，代表未被取代的或已被取代的稳定的3至8元单环饱和环体系，它们由碳原子以及从N，O，S中选的1至3个杂原子组成，其中N，S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。杂环可以和任何杂原子或碳原子结合，从而组成一个稳定的结构。这类杂环的例子包括(但并不局限于)氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢噻唑基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，氧化哌嗪基，氧化哌啶基，氧化氮杂基，二氧戊环基，四氢咪唑基，四氢呃唑基，噻吗啉亚砜，噻吗啉砜以及呃二唑基。在这里使用的术语“杂芳基”，除非有特别说明，代表未被取代或已被取代的稳定的5或6元单环芳香环体系，也可以代表未被取代或已被取代的9或10元苯稠苯杂芳环体系或二环杂芳环体系，它们由碳原子和由1至4个从N，O，S中选择的杂原子组成，其中N、S杂原子可以被氧化，N杂原子还可以被季铵化。杂芳基可以和任何杂原子或碳原子黏附起来，从而组成一个稳定的结构。杂芳基的例子包括(但并不局限于)噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡喃基，吡啶基，哌嗪基，嘧啶基，吡啶，吡嗪，哒嗪基，吡唑基，噻二唑基，三唑基，咪唑，吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，腺嘌呤基，喹啉基或异喹啉基。术语“羰基”指的是C(O)基。无论何时术语“烷基”或“芳基”或任何它们的前缀词根出现在一个取代物的名称中(例如，芳烷基，二烷基氨)，它将被认为包含了以上为“烷基”和“芳基”而给出的那些限制。碳原子的指定数量(比如，C1-C6)将独立的表示在一个烷基部分或在一个更大的取代基中的烷基部分(其中烷基作为其前缀词根)中的碳原子的数量。在本专利技术的一个优选方案中提供式(I)化合物或其异构体、互变异构体、溶剂化物，水合物及其药学上可接受的盐，本专利技术还提供了制备相应化合物的方法，可以使用多种合成方法制备本文所述的化合物，包括下述的方法，本专利技术的化合物或者其药学上可接受的盐，异构体或水合物可以使用下述方法与有机化学合成领域已知的和合成方法，或通过本领域技术人员理解对这些方法的变化方法合成，优选方法包括但不限于下述方法。本专利技术提供一种制备权利要求1所述化合物，其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯的方法包括以下步骤，在一个方案中，本专利技术提供一种化合物，其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯的制备方法如下：本专利技术提供制备前述上述式(I)所述化合物，其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯的方法，包括以下步骤，本专利技术提供一种药物组合物，包含上述化合物其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯。一种上述化合物，其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯在制备治疗或预防糖尿病及其并发症的应用，包括给所述个体施用有效量的上述的化合物。进一步地，所述的糖尿病并发症包括但不限于个体中外周神经病变，糖尿病的个体获得外周神经病变，糖尿病的个体的伤口的发作、或个体中基质金属蛋白酶-9增加。本专利技术提供一种化合物，其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯的药物制剂，其为口服制剂、注射给药制剂或局部给药制剂。很清楚，分子式I的化合物、异构体、晶型或前药及其可药用盐可以存在溶剂化形式和非溶剂化形式。例如溶剂化形式可以是水溶形式。本专利技术包括所有这些溶剂化的和未溶剂化的形式。本专利技术的化合物可能有不对称的碳原子，根据它们的理化差异，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅰ)的化合物，其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯，其中：

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)的化合物，其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯，其中：Y为N或CH，A，M和Q分别独立的为N或CH，并且A，M和Q至少有一个是N；R1为苯环或3-6元含有N、或S的芳杂环，所述的R1可任意位置被卤素、C1-6烷基、-NO2、-CN、-OH、卤代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-COOH或卤代-O-C1-6烷基取代；R2为任意被卤素、C1-6烷基、-NO2、-CN、-SO3H、C1-6烷基硫基、-O-C1-6烷基、噻吩、噻唑、恶唑、异恶唑、咪唑或三氮唑取代的苯环及联苯结构；R3为-H、卤素、C1-6烷基、-NO2、-CN、-OH、卤代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-COOH、-O-卤代C1-6烷基或苯环；P为0或1。2.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯，其中R1可为任意位置被卤素、-NO2、-CN、-CF3、甲基、-OCH3、-COOH、-CHF2或-O-CF3取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯，R1选自以下结构：4.根据权利要求1所述化合物，其药学上可接受的盐，异构体，溶剂化物，晶型，水合物，或其酯，R2为任意位置被卤素、甲基、-NO2、-CN、-SO3H、甲硫基取代、-OCH3或被噻吩、噻唑、恶唑、异恶唑、咪唑或三氮唑芳杂环取代的苯环。5.根据权利要求1所述化...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘培岩，高宏伟，郝超，陶秀梅，陈鹏，
申请(专利权)人：北京诺康达医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11