一种含烯酸的色胺酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种色胺酮衍生物及其制备方法和应用，是以5‑甲基靛红为原料，将其氧化为5‑甲基靛红酸酐，在三乙胺的弱碱性条件下，乙腈作溶剂，和5‑氟靛红进行回流，经过滤洗涤得2‑甲基‑8‑氟色胺酮。2‑甲基‑8‑氟色胺酮再与N‑溴代丁二酰亚胺在四氯化碳溶剂中回流，浓缩得到的产物与丙二酸在吡啶中反应，酸化，洗涤，过滤，即得到了期望产物。本发明专利技术所述的色胺酮衍生物具有优异的吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)抑制活性，并增加了色胺酮的水溶性，有广阔的应用前景，可以用于治疗癌症、阿尔兹海默病、抑郁症以及白内障等有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病。本发明专利技术具有操作简单、条件温和等优点，易于工业化生产。

A chromone derivative containing enoic acid and its preparation and Application

The invention discloses a tryptamine derivative and a preparation method and application thereof. It takes 5 \u2011 methylindigo as raw material, oxidizes it to 5 \u2011 methylindigo anhydride, under the weak alkaline condition of triethylamine, acetonitrile as solvent, and 5 \u2011 fluoindigo for reflux, and filters and washes to obtain 2 \u2011 methyl8 \u2011 fluotryptamine. 2 \u2011 methyl \u2011 8 \u2011 fluorotryptamine and N \u2011 bromosuccinimide were refluxed in carbon tetrachloride solvent. The product was concentrated and reacted with malonic acid in pyridine, acidified, washed and filtered. The desired product was obtained. The tryptophan derivative of the invention has excellent indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) inhibitory activity, increases the water solubility of tryptophan, has broad application prospects, and can be used for treating cancer, Alzheimer's disease, depression, cataract and other diseases with pathological characteristics of IDO mediated tryptophan metabolism pathway. The invention has the advantages of simple operation, mild conditions and the like, and is easy to industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种含烯酸的色胺酮衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学
，涉及含醛基的色胺酮衍生物以及含烯酸的色胺酮衍生物的制备方法及应用。
技术介绍
随着世界的发展，人们生活的改变，人类癌症的发病率也越来越高。肿瘤免疫逃逸是癌症的主要特征之一，是肿瘤发生、生长、浸润和迁移的主要因素。随着肿瘤免疫机制相关研究的逐渐深入，肿瘤免疫治疗也逐渐进入了人们的视野。同为肿瘤免疫检查点的吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)也受到了人们的广泛关注。吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)是除肝脏以外，唯一能催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶。而IDO的过表达，会使细胞内的色氨酸局部耗竭，导致T细胞停滞于G1期，同时，IDO促进调节性T细胞(Treg)的增殖与活化，抑制效应T细胞的增殖；色氨酸的代谢产物犬尿氨酸和喹啉酸会直接杀伤T细胞，促进效应T细胞的凋亡；IDO还诱导自然杀伤性细胞的功能紊乱，进而促使肿瘤细胞免疫逃逸。因此，设计合成IDO抑制类抗肿瘤药物，有广阔的应用前景。色胺酮(Tryptanthrin)，全名为吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮，是吲哚喹唑啉类生物碱。色胺酮具有抗菌、抗炎、抗利什曼虫和抗肿瘤活性，还能诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞DNA的合成，杀伤肿瘤细胞，能抑制多药耐药基因的表达，达到预防癌症的作用。色胺酮最开始是从马蓝、蓼蓝、菘蓝等产蓝植物中提取出来的，后来也从色氨酸培养的假脂解丝酵母的代谢产物中提取出来了色胺酮，并由此而得名。但通过以上途径提取色胺酮，分离时间长、产率低、成本高，因此色胺酮的人工合成显得尤为重要。色胺酮结构、性质稳定，是一种难溶于水的天然产物，而药物的有效性取决于药物的有效成分及其化学结构，同时，药物的生物利用度也是药物能否发挥正常疗效的关键，难溶性药物在消化液中的溶出通常为其吸收的限速阶段，因此，提高难溶性药物的溶解度和溶出速度是改善口服给药生物利用度的首要步骤。科学家们也在改善色胺酮水溶性方面做了许多研究，改善色胺酮的水溶性仍具有挑战。对色胺酮进行修饰，希望能进一步提高色胺酮的抗肿瘤效果。研究表明肉桂酸衍生物如脂类、酮类和酯胺类化合物均具有抗肿瘤活性。如肉桂酸脂类衍生物中的咖啡酸苯乙酯，研究发现其对黑素瘤、结肠癌和胃癌细胞系具有很强的抑制活性，被认为是一种具有重大研究价值的天然产物。在色胺酮上连上烯酸，在化合物中得到肉桂酸的类似结构，能达到提高色胺酮的IDO抑制活性的作用，此研究具有重大的开发价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种含醛基以及含烯酸的色胺酮衍生物及其制备方法和应用。本专利技术对色胺酮进行修饰，合成活性好且水溶性较好的色胺酮衍生物。制备方法操作简单，条件温和，易于工业化生产。为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：以5-甲基靛红为原料，将其氧化为5-甲基靛红酸酐，在三乙胺的弱碱性条件下，乙腈作溶剂，和5-氟靛红进行回流，经过滤洗涤得2-甲基-8-氟色胺酮。2-甲基-8-氟色胺酮再与N-溴代丁二酰亚胺在四氯化碳溶剂中回流，浓缩得到的产物与丙二酸在吡啶中反应，酸化，洗涤，过滤，即得到了期望产物。一种色胺酮衍生物，其结构式如下式A或B所示：一种色胺酮衍生物的制备方法，将2-溴甲基8-氟色胺酮与N-甲基吗啉-N-氧化物反应制得；或者，将2-溴甲基-8-氟色胺酮与丙二酸反应制得；或者2-溴-8-氟色胺酮与丙烯酸乙酯制得。一种含醛基的色胺酮衍生物的制备方法：制备方法包括：将5-甲基靛红1氧化成5-甲基靛红酸酐2，然后与5-氟靛红在三乙胺存在下，在乙腈溶剂中82℃～90℃回流反应4～5小时，经过滤洗涤得到2-甲基-8-氟色胺酮3。2-甲基-8-氟色胺酮3在四氯化碳溶剂中与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)80℃～85℃回流反应4～18小时，浓缩得到2-溴甲基-8-氟色胺酮4。再在乙腈溶剂中，与N-甲基吗啉-N-氧化物先室温反应1.5～2.5小时，再在82℃～90℃回流3～5小时，水洗、萃取、干燥、浓缩、柱层析，得到2-醛基-8-氟色胺酮A；其中：5-甲基靛红和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1:(1～2)；和/或，5-甲基靛红酸酐、5-氟靛红和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(3～5)；和/或，2-甲基-8-氟色胺酮、NBS和偶氮二异丁腈的摩尔比为：1:(1.2～1.5):(0.1～0.5)；和/或，2-溴甲基-8-氟色胺酮与N-甲基吗啉-N-氧化物的摩尔比为：1:(3～5)。一种含烯酸的色胺酮衍生物的制备方法：制备方法包括：将2-醛基-8-氟色胺酮与丙二酸在吡啶中80℃下反应4～5小时得到2-丙烯酸-8-氟色胺酮；或者，将5-溴靛红在间氯过氧苯甲酸存在下的二氯甲烷溶剂中室温下，氧化成5-溴靛红酸酐，然后与5-氟靛红在三乙胺存在下，在乙腈溶剂中82℃～90℃下回流反应4～4.5小时，经过滤洗涤得到2-溴-8-氟色胺酮，在氮气保护下，将2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸钯和磷酸钾浮于DMA中在氮气保护下140℃反应8～10小时，盐洗、水洗，干燥，过滤，浓缩，得到黑色粗产物，柱层析分离，得到2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮，将2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮和氢氧化钠加入乙醇与水的混合液中室温下反应4～5小时，加入水，将乙醇旋干，加水，盐酸酸化，萃取，干燥，过滤，浓缩，得到2-丙烯酸-8-氟色胺酮；其中：和/或，2-醛基-8-氟色胺酮和丙二酸的摩尔比为：1:(2～3)；和/或，5-溴靛红和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1:(1～2)；和/或，5-溴靛红酸酐、5-氟靛红和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(3～5)；和/或，2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸钯、磷酸钾的摩尔比为：1:(1～1.5):(0.01～0.05):(1～1.5)；和/或，2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮和氢氧化钠的摩尔比为：1:(3～5)。所述的色胺酮衍生物的制备方法，合成路线如下：一种色胺酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：a.5-甲基靛红酸酐2的合成将5-甲基靛红悬浮于干燥的二氯甲烷中，在0℃～5℃下加入间氯过氧苯甲酸，在室温下搅拌2～4小时，TLC检测反应完全，过滤得橙黄色固体，乙酸乙酯洗涤，得5-甲基靛红酸酐；b.2-甲基-8-氟色胺酮的合成将5-甲基靛红酸酐与5-氟靛红悬浮于干燥的乙腈溶剂中，加入三乙胺，加热回流4～5小时，冷却至室温，过滤，用甲醇洗涤，得到2-甲基-8-氟色胺酮；c.2-溴甲基-8-氟色胺酮的合成将2-甲基-8-氟色胺酮加入干燥的四氯化碳中，加入NBS和AIBN的混合物，在氮气保护下，82℃～85℃回流4～18小时，TLC检测反应完成，蒸发浓缩，柱层析分离，得黄色的2-溴甲基-8-氟色胺酮；d.2-醛基-8-氟色胺酮的合成将2-溴甲基-8-氟色胺酮与N-甲基吗啉-N-氧化物加入乙腈溶剂中，先室温搅拌2小时，然后82℃～85℃回流1～2小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，加入水，用氯仿萃取，水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离提纯(二氯甲烷)，得到黄色固体；e.2-丙烯酸-8-氟色胺酮的合成将2-醛基-8-氟色胺酮与丙二酸加入吡啶溶剂中，加入哌啶，80℃～85℃下反应3～4小时，TLC检测反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，然后加入冰盐酸调节PH至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种色胺酮衍生物，其特征在于，其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种色胺酮衍生物，其特征在于，其结构式如下：2.根据权利要求1所述的色胺酮衍生物，其特征在于：所述色胺酮衍生物由2-溴甲基-8-氟色胺酮与N-甲基吗啉-N-氧化物反应制得；或者，由2-溴甲基8-氟色胺酮与丙二酸反应制得；或者，由2-溴-8-氟色胺酮与丙烯酸乙酯制得。3.一种色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于：以5-甲基靛红为原料，将其氧化为5-甲基靛红酸酐，在三乙胺的弱碱性条件下，乙腈作溶剂，和5-氟靛红进行回流，经过滤洗涤得2-甲基-8-氟色胺酮；2-甲基-8-氟色胺酮再与N-溴代丁二酰亚胺在四氯化碳溶剂中回流，浓缩得到的产物与丙二酸在吡啶中反应，酸化，洗涤，过滤，即得到期望产物。4.一种色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于，按照以下路线：5.一种色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于，制备方法包括：5-甲基靛红经间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化成5-甲基靛红酸酐，然后与5-氟靛红在三乙胺(Et3N)存在下，在乙腈溶剂中82℃～90℃回流反应4～5小时，经过滤洗涤得到2-甲基-8-氟色胺酮；2-甲基-8-氟色胺酮在四氯化碳(CCl4)溶剂中与NBS(N-溴代丁二酰亚胺)和AIBN(偶氮二异丁腈)80℃～85℃回流反应4～18小时，浓缩得到2-溴甲基-8-氟色胺酮；再在乙腈溶剂中，与NMO(N-甲基吗啉-N-氧化物)先室温反应1.5～2.5小时，再在82℃～90℃回流3～5小时，水洗、萃取、干燥、浓缩、柱层析，得到2-醛基-8-氟色胺酮A。6.根据权利要求5所述的色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于：5-甲基靛红和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1:(1～2)；和/或，5-甲基靛红酸酐、5-氟靛红和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(3～5)；和/或，2-甲基-8-氟色胺酮、NBS和偶氮二异丁腈的摩尔比为：1:(1.2～1.5):(0.1～0.5)；和/或，2-溴甲基-8-氟色胺酮与N-甲基吗啉-N-氧化物的摩尔比为：1:(3～5)。7.一种色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于，按照以下路线：8.一种色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于，制备方法如下：将2-醛基-8-氟色胺酮与丙二酸在吡啶中80℃下反应4～5小时得到2-丙烯酸-8-氟色胺酮；或者，将5-溴靛红在间氯过氧苯甲酸存在下的二氯甲烷溶剂中室温下，氧化成5-溴靛红酸酐，然后与5-氟靛红在三乙胺存在下，在乙腈溶剂中82℃～90℃下回流反应4～4.5小时，经过滤洗涤得到2-溴-8-氟色胺酮，在氮气保护下，将2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸钯和磷酸钾浮于DMA(N,N-二甲基乙酰胺)中在氮气保护下140℃反应8～10小时，盐洗、水洗，干燥，过滤，浓缩，得到黑色粗产物，柱层析分离，得到2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮，将2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮和氢氧化钠加入乙醇与水的混合液中室温下反应4～5小时，加入水，将乙醇旋干，加水，盐酸酸化，萃取，干燥，过滤，浓缩，得到2-丙烯酸-8-氟色胺酮。9.根据权利要求8所述的色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于：2-醛基-8-氟色胺酮和丙二酸的摩尔比为：1:(2～3)；和/或，5-溴靛红和间氯过氧苯甲酸的摩尔比为：1:(1～2)；和/或，5-溴靛红酸酐、5-氟靛红和三乙胺的摩尔比为：1:(1～2):(3～5)；和/或，2-溴-8-氟色胺酮、丙烯酸乙酯、醋酸钯、磷酸钾的摩尔比为：1:(1～1.5):(0.01～0.05):(1～1.5)；和/或，2-丙烯酸乙酯-8-氟色胺酮和氢氧化钠的摩尔比为：1:(3～5)。10.一种色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：或或11.一种色胺酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.5-甲基靛红酸酐的合成...

【专利技术属性】
技术研发人员：匡春香，李缘圆，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：上海,31