【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药领域，具体地说，涉及一种磷酸西格列汀的制备方法。
技术介绍
1、磷酸西格列汀是一种强效、高选择性二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂。该类药物较传统降糖药物相比，具有不增加低血糖风险、对体重影响中性、心血管安全性良好等优势。近年来，国内dpp-4抑制剂市场规模呈明显上升趋势。磷酸西格列汀一水合物片具有重要的临床应用价值和广阔的应用前景。
2、美国专利us6699871b2首次公开了西格列汀及其药用盐和相应的制备方法，该方法的合成路线见图1。该方法需要使用色谱技术纯化中间体，收率低，并且还需要使用易爆的干hobt，因此该方法不适合商业化生产。此外，从式4化合物到式5化合物的反应过程中，由于使用了甲醇和盐酸，容易产生杂质，影响产物纯度。
3、现有技术中，磷酸西格列汀的主要合成路线见图2。现有方法在制备化合物3时均需要使用dmf、二氯甲烷等多种有机溶剂，且使用量非常大，而且后续还需要多次水洗、萃取步骤，增加了成本。同样，在式3化合物生成式4化合物的反应过程中，由于使用了异丙醇和盐酸等，容易产生杂质，影响产物纯度。因此该方法不适合商业化生产。
4、综上，亟需提出一种新的磷酸西格列汀制备工艺，制备出高纯度低成本的磷酸西格列汀。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种改良的磷酸西格列汀的制备方法。
2、为了实现本专利技术目的，第一方面，本专利技术提供一种磷酸西格列汀的制备方法，包括以下步骤：
3、(1)缩合反应：
4、(2)酸解、成盐反应：向化合物3中加入异丙醇和磷酸，加热至50～60℃反应4～6h，然后加入水，降温至0～10℃，析晶1～2h，过滤，所得晶体用异丙醇淋洗，40～50℃真空干燥8～10h，得到磷酸西格列汀。
5、化合物1、2和3的结构式分别如下：
6、
7、上述合成路线见图3。
8、进一步地，步骤(1)中化合物1、dmf和水的质量比为1.0:(0.9～1.1):(6.0～8.0)，优选1.0:1.1:8.0。
9、进一步地，所述缩合剂为edci或dmc等。
10、进一步地，步骤(1)中化合物1、化合物2、三乙胺和缩合剂(edci或dmc)的摩尔比为1.0:(1.0～1.2):(1.0～1.2):(1.0～1.2)，优选1.0:1.2:1.2:1.2。
11、进一步地，步骤(1)中先加入dmf和水，然后搅拌下依次加入化合物1、三乙胺，溶解后，再加入化合物2，搅拌溶解，最后加入缩合剂，反应，过滤，干燥，得到化合物3。
12、进一步地，步骤(1)的反应温度为20～40℃，优选30℃；反应时间为4～6h。
13、进一步地，步骤(1)的干燥温度为50～60℃，干燥时间为8～10h。
14、进一步地，步骤(2)中化合物3和磷酸的摩尔比为1.0:(1.0～1.2)，优选1.0:1.2；其中磷酸的质量浓度为85％～90％。
15、进一步地，步骤(2)中化合物3、异丙醇和水的质量比为1.0:(2.5～3.5):(1.0～2.0)，优选1.0:3.5:2.0。
16、所述磷酸西格列汀的制备方法具体包括以下步骤：
17、s1：化合物3的制备
18、先将dmf和水加入反应釜中，搅拌下依次加入化合物1、三乙胺，溶解后，再加入化合物2，搅拌溶解后，于20～30℃加入缩合剂(edci或dmc)，控温20～40℃(优选30℃)搅拌反应4～6h，过滤，水淋洗，50～60℃鼓风干燥8～10h，得到化合物3；
19、其中，化合物1、化合物2、三乙胺和缩合剂(edci或dmc)的摩尔比为1.0:(1.0～1.2):(1.0～1.2):(1.0～1.2)，优选1.0:1.2:1.2:1.2；
20、化合物1、dmf和水的质量比为1.0:(0.9～1.1):(6.0～8.0)，优选1.0:1.1:8.0；
21、s2：磷酸西格列汀的制备
22、将异丙醇加入到反应釜中，搅拌下加入化合物3和85％磷酸，控温50～60℃反应4～6h，然后加入水，降温至0～10℃，析晶1～2h，过滤，所得晶体用异丙醇淋洗，40～50℃真空干燥8～10h，得到磷酸西格列汀。
23、其中，化合物3和磷酸的摩尔比为1.0:(1.0～1.2)，优选1.0:1.2；
24、化合物3、异丙醇和水的质量比为1.0:(2.5～3.5):(1.0～2.0)，优选1.0:3.5:2.0。
25、在本专利技术的一个具体实施方式中，磷酸西格列汀的制备方法包括以下步骤：
26、步骤一：化合物3的制备
27、首先将88.00kg dmf和640.00kg水加入2000l反应釜中，搅拌下依次加入80.00kg化合物1、29.15kg三乙胺，溶解后，再加入65.84kg化合物2，搅拌溶解后，控温20℃加入55.22kg edci，控温20℃搅拌反应5h，过滤，水淋洗，60℃鼓风干燥8～10h，得到120.58kg化合物3；
28、步骤二：磷酸西格列汀的制备
29、将416.50kg异丙醇加入到1000l反应釜中，搅拌下加入119.00kg化合物3和32.45kg85％磷酸，控温60℃反应5h，然后加入238.00kg水，降温至5℃，析晶2h，过滤，所得晶体用50kg异丙醇淋洗，40～50℃真空干燥9h，得到磷酸西格列汀。
30、具体合成路线见图4。
31、借由上述技术方案，本专利技术至少具有下列优点及有益效果：
32、(一)现有制备工艺在制备化合物3时，生成化合物3后均需要提取、浓缩、精制等工序，操作繁琐且成本高，而且由于溶解度的原因，一般是将化合物1、2在有机溶剂中进行反应。另外，由于化合物1、2的反应为缩合反应，是生成水的反应，对于有机反应而言，在反应生成水的情况下，一般由于反应平衡的原因，加入生成物会影响反应的进程，因此一般不会在反应中加入生成物水，而专利技术人意外地发现，制备化合物3时使用dmf和水的混合溶剂，可以大大降低有机溶剂的使用量，同时反应结束后，化合物3由于在体系中的溶解度较低，生成后由反应体系中析出，从而促进缩合反应向正向进行，只需过滤、干燥即可得到化合物3，工艺简单，而且产品质量好，收率高。
33、(二)由edci缩合机理可知，edci与化合物1上的羧基反应，生成o-酰基脲中间体，然而该中间体不稳定，易于水解，一般需要与hobt联合使用，而本专利技术无需加入，且可以稳定地制备出化合物3，可以从反应体系中直接析出，不用水洗、萃取步骤。利用本方法制备的化合物3进一步制备成品磷酸西格列汀，直接使用磷酸进行酸解脱保护和成盐一步完成，所得西格列汀质量好，收率高。
34、(三)化合物3制备过程中使用了一种本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.磷酸西格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物1、DMF和水的质量比为1.0:(0.9～1.1):(6.0～8.0)，优选1.0:1.1:8.0。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物1、化合物2、三乙胺和缩合剂的摩尔比为1.0:(1.0～1.2):(1.0～1.2):(1.0～1.2)，优选1.0:1.2:1.2:1.2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合剂为EDCI或DMC。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中先加入DMF和水，然后搅拌下依次加入化合物1、三乙胺，溶解后，再加入化合物2，搅拌溶解，最后加入缩合剂，反应，过滤，干燥，得到化合物3。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为20～40℃，优选30℃；反应时间为4～6h；和/或，
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，缩合剂的加入温度为20～30℃。
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9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中化合物3、异丙醇和水的质量比为1.0:(2.5～3.5):(1.0～2.0)，优选1.0:3.5:2.0。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.磷酸西格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物1、dmf和水的质量比为1.0:(0.9～1.1):(6.0～8.0)，优选1.0:1.1:8.0。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物1、化合物2、三乙胺和缩合剂的摩尔比为1.0:(1.0～1.2):(1.0～1.2):(1.0～1.2)，优选1.0:1.2:1.2:1.2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合剂为edci或dmc。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中先加入dmf和水，然后搅拌下依次加入化合物1、三乙胺，溶解后，再加入化合物2，搅拌溶解，...
【专利技术属性】
技术研发人员：陶秀梅，高宏伟，
申请(专利权)人：北京诺康达医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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