磷酸西格列汀的制备方法技术

本发明专利技术提供一种磷酸西格列汀的制备方法，包括：1)在DMF、三乙胺、缩合剂和水存在的条件下，化合物1与化合物2反应得到化合物3；2)向化合物3中加入异丙醇和磷酸，加热至50～60℃反应4～6h，然后加入水，降温至0～10℃，析晶1～2h，过滤，所得晶体用异丙醇淋洗，40～50℃真空干燥8～10h，得到磷酸西格列汀。通过将现有技术中制备化合物3时使用的有机溶剂替换为DMF和水的混合溶剂，大大降低了有机溶剂的使用量，同时反应完毕后，化合物3均已经由反应体系中析出，过滤、干燥即可得到化合物3。化合物3制备成品磷酸西格列汀直接使用磷酸进行酸解脱保护和成盐一步完成，工艺简单，成品质量好，收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药领域，具体地说，涉及一种磷酸西格列汀的制备方法。

技术介绍

1、磷酸西格列汀是一种强效、高选择性二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂。该类药物较传统降糖药物相比，具有不增加低血糖风险、对体重影响中性、心血管安全性良好等优势。近年来，国内dpp-4抑制剂市场规模呈明显上升趋势。磷酸西格列汀一水合物片具有重要的临床应用价值和广阔的应用前景。

2、美国专利us6699871b2首次公开了西格列汀及其药用盐和相应的制备方法，该方法的合成路线见图1。该方法需要使用色谱技术纯化中间体，收率低，并且还需要使用易爆的干hobt，因此该方法不适合商业化生产。此外，从式4化合物到式5化合物的反应过程中，由于使用了甲醇和盐酸，容易产生杂质，影响产物纯度。

3、现有技术中，磷酸西格列汀的主要合成路线见图2。现有方法在制备化合物3时均需要使用dmf、二氯甲烷等多种有机溶剂，且使用量非常大，而且后续还需要多次水洗、萃取步骤，增加了成本。同样，在式3化合物生成式4化合物的反应过程中，由于使用了异丙醇和盐酸等，容易产生杂质，影响产物纯度。因此该方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.磷酸西格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物1、DMF和水的质量比为1.0:(0.9～1.1):(6.0～8.0)，优选1.0:1.1:8.0。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物1、化合物2、三乙胺和缩合剂的摩尔比为1.0:(1.0～1.2):(1.0～1.2):(1.0～1.2)，优选1.0:1.2:1.2:1.2。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合剂为EDCI或DMC。

5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征...

【技术特征摘要】

1.磷酸西格列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物1、dmf和水的质量比为1.0:(0.9～1.1):(6.0～8.0)，优选1.0:1.1:8.0。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物1、化合物2、三乙胺和缩合剂的摩尔比为1.0:(1.0～1.2):(1.0～1.2):(1.0～1.2)，优选1.0:1.2:1.2:1.2。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合剂为edci或dmc。

5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中先加入dmf和水，然后搅拌下依次加入化合物1、三乙胺，溶解后，再加入化合物2，搅拌溶解，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶秀梅，高宏伟，
申请(专利权)人：北京诺康达医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：