一种温敏性物理水凝胶冻干制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种温敏性物理水凝胶冻干制剂及其制备方法和应用，所述温敏性物理水凝胶冻干制剂的制备原料包括温敏性聚合物、透明质酸钠和磷酸盐缓冲液；所述温敏性聚合物的相变温度为35

【技术实现步骤摘要】
一种温敏性物理水凝胶冻干制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药化工
，尤其涉及一种温敏性物理水凝胶冻干制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]近年来，随着人们生活水平的提高，医美产品的需求持续增加，促进了整形美容技术及产品的不断升级。在微整形领域，爱美人士越来越青睐于无创、即时修复的填充产品，这类产品一经上市便广泛被消费者认可。这种无创、即时修复的注射填充塑形产品一般作为隆鼻、下巴充盈、丰唇和抗皱填充剂的首选，其通过直接注入真皮层，兼具保湿、润滑及塑型的作用。
[0003]目前较为火热的即时填充注射型针剂多为聚己内酯PCL、聚乳酸PLA等材料制成20
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50μm大小的微粒混合于羧甲纤维素的水溶液中的制剂。经皮下注射后，羧甲纤维素的水溶液形成的凝胶便能起到即时填充的效果，然后随着凝胶的降解，制剂中的微球开始发生作用，通过调节聚合物微球的分子量控制其在体内的降解时间，同时达到长效的刺激胶原再生的效果。
[0004]此类制剂一般为预灌封式的注射针剂，为防止微球沉降团聚导致分布不均匀和组织炎性反应，这种制剂的凝胶配制浓度往往较高，且为降低疼痛感一般使用较细的针头，同时避免体内微球被吞噬达到持久刺激效果，微球粒径往往在40μm以上，这种制剂就导致程序不便，极易堵针；一方面，微球制备过程一般采用乳化
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固化
‑
筛分的工艺，此种工艺需要引入二氯甲烷、聚乙烯醇等试剂，这些试剂在植入制剂限度要求低，难以去除，且为达到适合的微球粒径分布，筛分会去除一部分非目标粒径微球，造成工艺复杂，原料成本高；另一方面，随着制剂植入体内后羧甲纤维素凝胶的降解，其结构易松散，凝胶粘度下降和细胞粘附力弱，难以支撑微球长期稳定悬浮，存在微球沉降团聚和注射移位的风险。微球分散支撑的作用变弱，会导致微球不能均一分散，加上PCL、PLLA材料与组织亲和性差，从而不能均一修复组织。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种温敏性物理水凝胶冻干制剂及其制备方法和应用，用以解决现有技术中微球类产品易堵针，存在易沉淀、结节和血管栓塞，预灌封制剂易降解、稳定性差等缺陷，实现不堵针、无痛安全注射且填充效果好。
[0006]第一方面，本专利技术提供一种温敏性物理水凝胶冻干制剂，制备原料包括温敏性聚合物、透明质酸钠和磷酸盐缓冲液；
[0007]所述温敏性聚合物的相变温度为35
±
2℃；
[0008]所述透明质酸钠的分子量为220万
‑
280万，其与所述磷酸盐缓冲液的质量体积比为3
‑
12mg：1ml。
[0009]在本专利技术的实施方式中，所述温敏性物理水凝胶冻干制剂由所述制备原料混合后
冻干制得。
[0010]可降解的双亲性嵌段聚合物是一类典型的温度敏感型材料，常用于可注射凝胶给药系统、软骨修复、组织工程支架等，是一种较为成熟的植入材料，然而满足在生理温度下发生溶胶
‑
凝胶相变的温敏性聚合物(即相变温度在35
±
2℃)分子量低，降解周期短，难以满足长效的医美填充要求。本专利技术研究发现，采用特定分子量以及用量的透明质酸钠与所述温敏性聚合物复配，可实现原位固化填充，且能够形成互穿的三维凝胶网络结构，结构稳定性更好，利于细胞攀附生长，并延长修复有效时间，即降解周期长，可达到6个月以上，从而减少反复注射带来的不便。另一方面，本专利技术摒弃微球溶于凝胶的预灌封产品，而制成冻干制剂，可有效防止制剂氧化分解，延长储存时间。该冻干制剂复溶后为水溶液，易于注射，方便医生操作，解决了易堵针的问题。
[0011]本专利技术所述磷酸盐缓冲液为取磷酸氢二钠与磷酸二氢钾，加水使溶解而成，参考中国药典2020三部通则，8004缓冲液中磷酸盐缓冲液(pH7.3)配制方法。磷酸盐缓冲液的作用为盐平衡，以及可调整的适宜pH缓冲作用，减轻注射后患者的不适。
[0012]在本专利技术的一些实施方式中，所述温敏性聚合物为双亲性嵌段共聚物，具有A
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B型两嵌段、A
‑
B
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A型三嵌段或B
‑
A
‑
B型三嵌段结构，其中A代表亲水链段，B代表疏水链段，所述温敏性聚合物与所述磷酸盐缓冲液的质量体积比为100
‑
300mg：1ml。聚合物在磷酸盐缓冲液的浓度影响着相变温度，在其它条件相同的情况下，浓度越高相变温度越低，浓度即温敏性聚合物与磷酸盐缓冲液的质量体积比超出上述范围，则不能得到35
±
2℃的相变温度。
[0013]其中，三嵌段结构优于两嵌段结构。
[0014]在本专利技术的优选实施方式中，A链段的重均分子量在800
‑
4000范围内，B链段的重均分子量在3000
‑
7000范围内，A、B链段的分子量比例为1：(2
‑
3)，优选1：2.5。
[0015]本专利技术控制亲水链段和疏水链段的重均分子量以及比例，可以实现低温条件下尽快溶解成溶胶，降低溶胶配制难度，而且，有利于冻干制剂的快速复溶。
[0016]在本专利技术的实施方式中，A链段为PEG等亲水链段，优选为PEG，B链段为PCL、PLA、PLLA、PLCA、PLGA等疏水链段中的一种或多种。可以理解的是，PLA除了可以有PLLA形式，还可以有PDLA、PDLLA。对于PLCA、PLGA等由两种及以上的单体聚合成的聚合物，其中单体的比例可以为任意值。
[0017]在本专利技术的一些实施方式中，所述温敏性聚合物为PCL
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PEG
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PCL、PLCA
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PEG
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PLCA、PLGA
‑
PEG
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PLGA、PLLA
‑
PEG
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PLLA。
[0018]在本专利技术的优选实施方式中，所述温敏性聚合物为PLGA
‑
PEG
‑
PLGA。
[0019]可以理解的是，在不冲突的前提下，本专利技术的优选条件可以任意组合。例如，本专利技术优选的温敏性聚合物为PLGA
‑
PEG
‑
PLGA。进一步优选地，PEG的重均分子量在800
‑
4000范围内，PLGA的重均分子量在3000
‑
7000范围内，PEG、PLGA的分子量比例为1：(2
‑
3)，更优选为1：2.5。
[0020]第二方面，本专利技术提供上述温敏性物理水凝胶冻干制剂的制备方法。
[0021]本专利技术提供的制备方法包括将所述制备原料混合后进行冻干。
[0022]在本专利技术的具体实施方式中，所述制备方法包括：在4
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10℃条件下，将透明质酸钠溶解于磷酸盐缓冲液中，然后将温敏性聚合物溶解于前述已溶解透明质酸钠的磷酸盐缓冲液中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种温敏性物理水凝胶冻干制剂，其特征在于，制备原料包括温敏性聚合物、透明质酸钠和磷酸盐缓冲液；所述温敏性聚合物的相变温度为35
±
2℃；所述透明质酸钠的分子量为220万
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280万，其与所述磷酸盐缓冲液的质量体积比为3
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12mg：1ml。2.根据权利要求1所述的温敏性物理水凝胶冻干制剂，其特征在于，所述温敏性聚合物为双亲性嵌段共聚物，具有A
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B型两嵌段、A
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B
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A型三嵌段或B
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A
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B型三嵌段结构，其中A代表亲水链段，B代表疏水链段，所述温敏性聚合物与所述磷酸盐缓冲液的质量体积比为100
‑
300mg：1ml。3.根据权利要求2所述的温敏性物理水凝胶冻干制剂，其特征在于，A链段的重均分子量在800
‑
4000范围内，B链段的重均分子量在3000
‑
7000范围内，A、B链段的分子量比例为1：(2
‑
3)，优选1：2.5。4.根据权利要求3所述的温敏性物理水凝胶冻干制剂，其特征在于，A链段为PEG，B链段为PCL、PLA、PLLA、P...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶秀梅，吴鸣，刘喆，黄亭亭，冷鸿飞，徐小雨，
申请(专利权)人：北京诺康达医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：