一种缬沙坦环糊精-金属有机骨架组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种提高缬沙坦溶解性的环糊精‑金属有机骨架组合物，包含：(a)环糊精‑金属有机骨架材料；以及(b)混合于所述骨架材料中的缬沙坦。本发明专利技术的组合物，将缬沙坦与环糊精‑金属有机骨架材料混合研磨后，能显著提高缬沙坦在水中的溶解度和溶解速率，解决缬沙坦药物溶解性差、口服生物利用度低的问题，制备组合物所用原料廉价易得，避免使用有机溶剂，绿色安全，步骤简单，一部完成载药操作，利于工业化生产。

A valsartan cyclodextrin-organometallic skeleton composition and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种缬沙坦环糊精-金属有机骨架组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种缬沙坦环糊精-金属有机骨架组合物及其制备方法。
技术介绍
高血压是最常见的心血管疾病之一，不仅直接危害健康，还加速动脉粥样硬化的过程，血压升高是中国人群脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾脏疾病的主要危险因素。我国心、脑血管疾病的发生和死亡人数在不断上升，其中死亡人数占我国总死亡率已达40％，高血压已经成为危害健康的普遍问题。“沙坦”类药物即血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类抗高血压药物，问世10年多来,因其降压作用明显，耐受性好，尤其临床试验和循证证据表明其具有对心血管疾病的独特疗效和保护作用，已成为临床最普遍的抗高血压药物之一，引起临床普遍关注，且长期应用后干咳、停药反跳及体位性低血压等不良反应发生率低，已被WHO多个治疗指南推荐为伴有心血管疾病和蛋白尿的高血压患者的一线降压药。沙坦类药物多为BCSⅡ类药物，在水中溶解性差，导致沙坦类药物口服生物利用度低。为了提高沙坦类药物口服生物利用度，必须提高沙坦类药物的溶解性。缬沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类抗高血压药物，问世10年多来,因其降压作用明显，耐受性好，尤其临床试验和循证证据表明其具有对心血管疾病的独特疗效和保护作用，已成为临床最普遍的抗高血压药物之一，已引起临床普遍关注，且长期应用后干咳、停药反跳及体位性低血压等不良反应发生率低，已被WHO多个治疗指南推荐为伴有心血管疾病和蛋白尿的高血压患者的一线降压药。缬沙坦为BCSⅡ类药物，在水中溶解性差，导致缬沙坦口服生物利用度低。为了提高缬沙坦口服生物利用度，必须提高缬沙坦药物的溶解性。专利
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种缬沙坦环糊精-金属有机骨架组合物及其制备方法。在本专利技术的第一方面，提供了一种缬沙坦环糊精-金属有机骨架组合物，包含：(a)环糊精-金属有机骨架材料；以及(b)混合于所述骨架材料中的缬沙坦。本专利技术中，缬沙坦以两种方式与所述骨架材料混合：双环糊精分子对缬沙坦分子的包合；以及缬沙坦在环糊精-金属有机骨架中间大空腔中形成纳米团簇。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料中的金属离子选自下组：Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Cd2+、Sn2+、Ag+、Yb+、Ba2+、Sr2+、Ca2+、Pb2+、La3+。在另一优选例中，金属离子为Ca2+、Na+或K+，进一步优选K+。在另一优选例中，与金属离子成盐或碱的阴离子包括但不限于OH-、NO3-、CO32-、HCO3-、CH3COO-、SCN-、C6H5COOH＝C6H5COO-、Cl-、Br-、I-、O2-、S2-、HS-、HSO4-、ClO-、ClO3-、MnO4-，优选OH-。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料为氢氧化钾环糊精-金属有机骨架材料、碳酸钾环糊精-金属有机骨架材料、氯化钾环糊精-金属有机骨架材料、乙酸钾环糊精-金属有机骨架材料，优选乙酸钾γ-环糊精-金属有机骨架材料。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料中的环糊精选自下组：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精。在另一优选例中，环糊精选自下组：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，进一步优选为γ-环糊精。在另一优选例中，所述的组合物中环糊精-金属有机骨架与缬沙坦的摩尔比例为1:0.2-1:2。在另一优选例中，所述的组合物中环糊精-金属有机骨架与缬沙坦的摩尔比例为1:0.5-1:1.8。在另一优选例中，所述的组合物中环糊精-金属有机骨架与缬沙坦的摩尔比例优选为1:1.5。在另一优选例中，所述组合物还具有以下一个或多个特征：(1)所述环糊精-金属有机骨架材料的平均粒径为5纳米-1000微米；(2)所述组合物的载药量为5％-50％。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料的平均粒径为100-1000纳米(纳米级)；或者所述环糊精-金属有机骨架材料的平均粒径为1-100微米(微米级)。在另一优选例中，所述组合物的载药量为10％-45％。在另一优选例中，所述组合物的载药量进一步优选为20％-40％。本申请组合物对缬沙坦具有增溶效果，将缬沙坦在水中的溶解度提高了1-200倍，优选为5-100倍，进一步优选为20-60倍。根据药动学数据(AUC0-t、Cmax等)统计分析，结果显示缬沙坦CD-MOF可显著提高缬沙坦在大鼠体内的生物利用度。本专利技术的第二方面，提供第一方面所述的组合物的制备方法，包括以下步骤：将缬沙坦与环糊精-金属有机骨架环材料混合研磨得到所述组合物。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料与缬沙坦的投料比为1:0.2-1:2，较佳为1:0.4-1:1.8。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料和缬沙坦均为粉体形式。在另一优选例中，所述研磨是采用球磨机进行研磨。在另一优选例中，球磨机采用直径为6-10mm，较佳为8mm的锆珠进行研磨。在另一优选例中，锆珠与(缬沙坦+环糊精-金属有机骨架材料)的重量比例15:1-1:1，较佳为10:1-3:1。研磨时间为1min-2h，较佳为5-80min。本专利技术的第三方面，提供一种药物组合物，包含：第一方面所述的组合物；和药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本专利技术的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。在另一优选例中，所述的载体选自下组：稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、或其组合。在另一优选例中，所述的药物组合物配制为固体剂型或液体剂型，较佳适用于口服给药。在另一优选例中，固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在另一优选例中，液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。在另一优选例中，所述药物组合物为胶囊剂、片剂、颗粒剂。在另一优选例中，所述药物组合物还包含表面活性剂，选自下组：聚山梨坦-80、聚山梨坦-60、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯及两种以上的混合物。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1为实施例2的溶解速率图。图2为实施例7的红外光谱图。图3为实施例11中CD-MOF载缬沙坦的分子模拟图。具体实施方式本专利技术人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种载缬沙坦的环糊精-金属有机骨架复合物，将缬沙坦与环糊精-金属有机骨架材料混合研磨后获得的组合物，能显著提高缬沙坦在水中的溶解度和溶解速率，解决缬沙坦药物溶解性差、口服绝对生物利用度低的问题，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缬沙坦环糊精‑金属有机骨架组合物，其特征在于，所述组合物包含：(a)环糊精‑金属有机骨架材料；以及(b)混合于所述骨架材料中的缬沙坦。

【技术特征摘要】
1.一种缬沙坦环糊精-金属有机骨架组合物，其特征在于，所述组合物包含：(a)环糊精-金属有机骨架材料；以及(b)混合于所述骨架材料中的缬沙坦。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述环糊精-金属有机骨架材料中的金属离子选自下组：Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Cd2+、Sn2+、Ag+、Yb+、Ba2+、Sr2+、Ca2+、Pb2+、La3+。3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述环糊精-金属有机骨架材料中的环糊精选自下组：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精。4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物中环糊精-...

【专利技术属性】
技术研发人员：张继稳，陈益智，伍丽，何远志，王彩芬，张国庆，郭涛，蒋莉娟，李军，郑朝武，林扬晶，
申请(专利权)人：海南皇隆制药股份有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：海南,46