一种提高缬沙坦溶解性的环糊精-金属有机骨架组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种提高缬沙坦溶解性的环糊精‑金属有机骨架组合物，包含：(a)环糊精‑金属有机骨架材料；以及(b)负载于所述骨架材料的缬沙坦。本发明专利技术的组合物，将缬沙坦负载于环糊精‑金属有机骨架材料，能显著提高缬沙坦在水中的溶解度和溶解速率，解决缬沙坦药物溶解性差、口服生物利用度低的问题，制备组合物所用原料和溶剂廉价易得，步骤简单，利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种提高缬沙坦溶解性的环糊精-金属有机骨架组合物
本专利技术涉及一种提高缬沙坦溶解性的环糊精-金属有机骨架组合物。
技术介绍
高血压是最常见的心血管疾病之一，不仅直接危害健康，还加速动脉粥样硬化的过程，血压升高是中国人群脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾脏疾病的主要危险因素。我国心、脑血管疾病的发生和死亡人数在不断上升，其中死亡人数占我国总死亡率已达40％，高血压已经成为危害健康的普遍问题。“沙坦”类药物即血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类抗高血压药物，问世10年多来,因其降压作用明显，耐受性好，尤其临床试验和循证证据表明其具有对心血管疾病的独特疗效和保护作用，已成为临床最普遍的抗高血压药物之一，引起临床普遍关注，且长期应用后干咳、停药反跳及体位性低血压等不良反应发生率低，已被WHO多个治疗指南推荐为伴有心血管疾病和蛋白尿的高血压患者的一线降压药。沙坦类药物多为BCSⅡ类药物，在水中溶解性差，导致沙坦类药物口服生物利用度低。为了提高沙坦类药物口服生物利用度，必须提高沙坦类药物的溶解性。缬沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类抗高血压药物，问世10年多来,因其降压作用明显，耐受性好，尤其临床试验和循证证据表明其具有对心血管疾病的独特疗效和保护作用，已成为临床最普遍的抗高血压药物之一，已引起临床普遍关注，且长期应用后干咳、停药反跳及体位性低血压等不良反应发生率低，已被WHO多个治疗指南推荐为伴有心血管疾病和蛋白尿的高血压患者的一线降压药。缬沙坦为BCSⅡ类药物，在水中溶解性差，导致缬沙坦口服生物利用度低。为了提高缬沙坦口服生物利用度，必须提高缬沙坦药物的溶解性。专利
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种提高缬沙坦溶解性的环糊精-金属有机骨架组合物。在本专利技术的第一方面，提供了一种缬沙坦环糊精-金属有机骨架组合物，包含：(a)环糊精-金属有机骨架材料；以及(b)负载于所述骨架材料的缬沙坦。本专利技术中，缬沙坦以两种方式负载于所述骨架材料：双环糊精分子对缬沙坦分子的包合；以及缬沙坦在环糊精-金属有机骨架中间大空腔中形成纳米团簇。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料中的金属离子选自下组：Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Cd2+、Sn2+、Ag+、Yb+、Ba2+、Sr2+、Ca2+、Pb2+、La3+。在另一优选例中，金属离子为Ca2+、Na+或K+，进一步优选K+。在另一优选例中，与金属离子成盐或碱的阴离子包括但不限于OH-、NO3-、CO32-、HCO3-、CH3COO-、SCN-、C6H5COOH＝C6H5COO-、Cl-、Br-、I-、O2-、S2-、HS-、HSO4-、ClO-、ClO3-、MnO4-，优选OH-。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料为氢氧化钾环糊精-金属有机骨架材料、碳酸钾环糊精-金属有机骨架材料、氯化钾环糊精-金属有机骨架材料、乙酸钾环糊精-金属有机骨架材料，优选乙酸钾γ-环糊精-金属有机骨架材料。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料中的环糊精选自下组：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精。在另一优选例中，环糊精选自下组：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，进一步优选为γ-环糊精。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料为碱性或中性环糊精-金属有机骨架材料。碱性环糊精-金属有机骨架材料分散到含有机酸的有机溶剂中孵育即得到中性环糊精-金属有机骨架材料。在另一优选例中，所述有机酸选自下组：甲酸、乙酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、偏酒石酸、苹果酸、己二酸或其混合溶剂，优选甲酸、乙酸或其混合溶剂，最优选乙酸。在另一优选例中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或其混合溶剂，优选甲醇、乙醇或其混合溶剂，最优选乙醇。在另一优选例中，所述的组合物中环糊精-金属有机骨架与缬沙坦的摩尔比例为1:0.2-1:2。在另一优选例中，所述的组合物中环糊精-金属有机骨架与缬沙坦的摩尔比例为1:0.5-1:1.8。在另一优选例中，所述的组合物中环糊精-金属有机骨架与缬沙坦的摩尔比例优选为1:1.5。在另一优选例中，所述组合物还具有以下一个或多个特征：(1)所述环糊精-金属有机骨架材料的平均粒径为5纳米-1000微米；(2)所述组合物的载药量为5％-50％。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料的平均粒径为100-1000纳米(纳米级)；或者所述环糊精-金属有机骨架材料的平均粒径为1-100微米(微米级)。在另一优选例中，所述组合物的载药量为8％-48％。在另一优选例中，所述组合物的载药量为10％-45％。在另一优选例中，所述组合物的载药量进一步优选为15％-40％。在另一优选例中，所述组合物的载药量进一步优选为25％-30％。本申请组合物对缬沙坦具有增溶效果，将缬沙坦在水中的溶解度提高了2-200倍，优选为5-100倍，进一步优选为10-50倍。根据药动学数据(AUC0-t、Cmax等)统计分析，结果显示缬沙坦-环糊精-金属有机骨架组合物与代文胶囊相比较，可显著提高缬沙坦在大鼠、比格犬体内的生物利用度。本专利技术的第二方面，提供第一方面所述的组合物的制备方法，所述制备方法包括将所述环糊精-金属有机骨架材料与所述缬沙坦混合后得到所述组合物的步骤。在另一优选例中，所述混合的方式为缬沙坦溶液与环糊精-金属有机骨架材料的混合。在另一优选例中，所述混合的温度为0～70℃，优选30～50℃，最优选30～40℃。在另一优选例中，所述混合的时间为10分钟～3天，优选为1小时～12小时，最优选为10分钟～2小时。在另一优选例中，将缬沙坦溶解于选自下组的溶剂中制备所述缬沙坦溶液：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、氯仿、二甲基甲酰胺或其混合溶剂，优选甲醇、乙醇或其混合溶剂，最优选乙醇。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料中的环糊精与缬沙坦的投料摩尔比为1:1-1:50。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料中的环糊精与缬沙坦的投料摩尔比为1:1-1:30或1:1-1:25。在另一优选例中，所述环糊精-金属有机骨架材料中的环糊精与缬沙坦的投料摩尔比为1:1-1:22或1:15-1:25。在另一优选例中，环糊精与缬沙坦的投料摩尔比为1:1.5-1:25。在另一优选例中，所述制备方法还包括后处理步骤：收集固体并进行干燥。本专利技术的第三方面，提供第一方面所述的组合物的制备方法，包括以下步骤：(i)将环糊精、金属离子源溶解于水中制备成第一溶液，将所述缬沙坦与有机溶剂混合制成第二溶液；(ii)将第二溶液加入第一溶液中进行混合，得到混合物；(iii)对所述混合物进行固体收集和干燥，即得所述的组合物。在另一优选例中，所述金属离子源选自下组：氢氧化钾、碳酸钾、氯化钾。在另一优选例中，所述第一溶液中所述环糊精的浓度为0.01-200mM。在另一优选例中，所述环糊精与所述金属离子源中金属离子的摩尔比为1:1-1:10。在另一优选例中，将缬沙坦溶解于选自下组的有机溶液中制备所述第二溶液：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、氯仿、二甲基甲酰胺或其混合溶剂，优选甲醇、乙醇或其混合溶剂，最优选乙醇。在另一优选例中，在步骤ii)中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缬沙坦环糊精‑金属有机骨架组合物，其特征在于，所述组合物包含：(a)环糊精‑金属有机骨架材料；以及(b)负载于所述骨架材料的缬沙坦。

【技术特征摘要】
1.一种缬沙坦环糊精-金属有机骨架组合物，其特征在于，所述组合物包含：(a)环糊精-金属有机骨架材料；以及(b)负载于所述骨架材料的缬沙坦。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述环糊精-金属有机骨架材料中的金属离子选自下组：Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+、Mg2+、Cd2+、Sn2+、Ag+、Yb+、Ba2+、Sr2+、Ca2+、Pb2+、La3+。3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述环糊精-金属有机骨架材料中的环糊精选自下组：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精。4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物中环糊精-金属有机骨架与缬沙坦的摩尔比例为1:0.2-1:2。5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的载药量为5％-50％。6.一种如权利要求1所述的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：张继稳，陈益智，伍丽，何远志，王彩芬，张国庆，郭涛，蒋莉娟，李军，郑朝武，林扬晶，
申请(专利权)人：海南皇隆制药股份有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：海南,46