一种替格列汀关键中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种替格列汀关键中间体的合成方法，涉及合成技术领域，具体涉及替格列汀关键中间体(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法。本发明专利技术中：L‑羟基脯氨酸经酯化反应得到化合物1；化合物1经叔丁氧羰基保护得到化合物2；化合物2经氧化反应得到化合物3；化合物3和四氢噻唑经氨酯交换反应得到化合物4。本发明专利技术针对替格列汀关键中间体设计出了一条适合工业化生产的合成路线，降低了操作的复杂程度，也避开了昂贵的脱水试剂，收率高且成本较低，适合于工业化推广应用。

A Method for the Synthesis of Tigliptin Key Intermediates

【技术实现步骤摘要】
一种替格列汀关键中间体的合成方法
本专利技术涉及合成
，尤其涉及一种替格列汀关键中间体的合成方法，具体涉及替格列汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法。
技术介绍
替格列丁(Teneligliptin)，化学名为3-[[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷，是由日本三菱田边制药公司研制的口服DPP-Ⅳ抑制剂，2012年9月在日本首次上市。临床研究显示，无论是单用还是与其他降糖药联用，特力利汀均能高效,高选择性地抑制DPP-Ⅳ的活性，对餐后及空腹血糖均能起到很好的调控作用，且低血糖发生率低，对体质量无影响。因此，替格列汀的市场前景非常广泛。目前市场高效合成替格列汀的路线是日本三菱田边制药公司CN103649055专利路线，该专利中化合物4是其中的关键中间体。因此，如何高效的制备化合物4对制备替格列丁具有重要的意义。目前化合物4的工艺主要是按照WO2016/079699、WO2014041560A2合成路线制备。WO2016/079699路线以L-羟基脯氨酸为原料，叔丁氧羰基保护以后，水溶性仍然很大，大量溶剂萃取后，水中仍有产物，影响收率；与四氢噻唑反应时，使用了缩合剂(DCC、DMAP)，成本较高，而且副产物DCU不易除去，总体收率较低。在WO2014041560A2中，其合成路线以L-羟基脯氨酸为原料，叔丁氧羰基保护以后，水溶性很大，不易萃取；与四氢噻唑反应时使用了价格昂贵缩合剂(HOBT、EDCI)，成本较高；氨酸缩合后再氧化，其噻唑环上的硫原子容易被氧化称硫砜，不易除去。因此，开发化合物4的合成工艺、降低合成成本、并使其实现工业化生产，具有十分重要的意义，同时具有非常广阔的市场前景。
技术实现思路
本专利技术专利技术了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应收率较高且成本较低的合成方法，从而避开了价格昂贵的缩合试剂，适合于工业化推广应用。为解决上述技术问题，本专利技术是通过以下技术方案实现的：本专利技术提供一种替格列汀关键中间体的合成方法，包括替格列汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法，其合成路线为：具体合成步骤：合成步骤一：向含有相应醇类溶剂的反应釜中投入适量的L-羟基脯氨酸，L-羟基脯氨酸在催化、淬灭及相应条件下发生酯化反应，得到化合物1。合成步骤二：向合成步骤一合成的化合物1的溶液中加入二碳酸二叔丁酯，经叔丁氧羰基保护作用下，得到化合物2。合成步骤三：向合成步骤二合成的化合物2反应液加入相应氧化剂，经氧化反应，以及对过量氧化剂进行淬灭后，得到化合物3。合成步骤四：将合成步骤三合成的化合物3投入相应的醇类溶剂中，并滴加相应酸类催化剂，化合物3与四氢噻唑经氨酯交换得到化合物4。作为本专利技术的一种优选技术方案，合成步骤一中的酯化反应所用的溶剂为甲醇、乙醇或正丙醇，优选为甲醇；合成步骤一中的酯化反应所用的催化剂为氯化亚砜、三氯氧磷或硫酸，优选为氯化亚砜；酯化反应中包括将合成步骤一中的反应液滴入水中进行淬灭，淬灭时温度保持在30℃以下；包括向淬灭后的反应液中加入氢氧化钠溶液，调节反应液的PH值范围在7～8。作为本专利技术的一种优选技术方案，合成步骤二中的叔丁氧羰基保护反应中所用的缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、氢氧化钠、吡啶或其它相应适量浓度的液碱；包括通过二氯甲烷对合成步骤二中的反应液进行萃取，萃取出的有机层先后通过碳酸氢钠饱和溶液、食盐水饱和溶液进行洗涤。作为本专利技术的一种优选技术方案，合成步骤三中的氧化反应中所用的氧化剂为吡啶-三氧化硫、次氯酸钠-TEMPO、戴斯-马丁试剂、草酰氯-二甲亚矾或琼斯试剂，优选为次氯酸钠-TEMPO；包括向合成步骤三合成过程中的反应液滴内加碳酸氢钠饱和溶液，调节反应液的PH值范围在9～10；包括向合成步骤三合成过程中的反应液内加入用于淬灭过量次氯酸钠氧化剂的饱和亚硫酸钠溶液。作为本专利技术的一种优选技术方案，合成步骤四中的氨酯交换反应所用的溶剂为甲醇、乙醇或正丙醇，优选为甲醇；合成步骤四中的氨酯交换反应所用的催化剂为硫酸、盐酸、醋酸或甲酸，优选为醋酸；包括向合成步骤四合成过程中的反应液内滴加四氢噻唑，滴加四氢噻唑时保持反应液内温低于10℃；包括对合成步骤四合成过程中的反应液进行减压浓缩，并向浓缩后的反应釜加入二氯甲烷、饱和碳酸氢钠溶液，然后进行搅拌、静置，直至有机层分层；包括对合成步骤四合成过程中分离出的有机层进行饱和食盐水洗涤，并对有机相进行减压浓缩。作为本专利技术的一种优选技术方案，包括对合成步骤四合成的化合物4的粗品固体进行溶解，溶解溶剂采用乙酸乙酯，溶解温度范围为40～60℃，优选温度范围为50～55℃；包括向溶解在乙酸乙酯内的化合物4溶液滴加石油醚，并在0～5℃温度范围内保温析晶。与现有的技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术针对替格列汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯设计出了一条适合工业化生产的合成路线，降低了操作的复杂程度，也避开了昂贵的脱水试剂，收率高且成本较低，适合于工业化推广应用。附图说明图1为本专利技术的具体合成工艺的流程结构示意图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。具体合成过程一，对化合物1-1进行合成：具体方法如下：向反应釜中加入500Kg甲醇，150KgL-羟基脯氨酸，降温至-10～0℃，然后滴加162Kg氯化亚砜，内温不超过5℃。滴毕保温反应2h，中控合格。在另一反应釜中加入100L水，将反应液滴加到水中淬灭，内温不超过30℃。淬灭后继续搅拌20-30分钟，然后用250Kg的20％氢氧化钠溶液调pH值至7～8，反应液直接用于下一步反应。具体合成过程二，对化合物2-1进行合成：具体方法如下：将具体合成过程一最终的反应液降温至0～10℃，加入274KgBoc酸酐，然后向反应釜中滴加275Kg20％浓度的液碱，釜内温度不超过10℃，滴毕，20～25℃下反应2h。反应完毕，向反应釜加入92Kg5％的稀盐酸，调pH至7～8，然后60～70℃减压蒸馏，蒸出甲醇。加入1000Kg二氯甲烷萃取，有机层用200Kg碳酸氢钠饱和溶液洗涤，150Kg饱和食盐水洗涤，有机层直接用于下一步反应。具体合成过程三，对化合物3-1进行合成：具体方法如下：将具体合成过程二最终的反应液降温至-10～0℃，加入TEMPO试剂8.9Kg，然后向反应釜中滴加1022Kg次氯酸钠溶液(10％)，内温控制在5℃以下。滴毕，向反应反应釜中滴加碳酸氢钠饱和溶液300Kg，调pH值至9～10，然后0～5℃下保温反应2h。反应完毕，向反应液中加入100Kg饱和亚硫酸钠溶液，淬灭过量的次氯酸钠氧化剂。分层，有机层用150Kg饱和食盐水洗涤2次，减压浓缩得到目标产物。然后向反应液中加入1120Kg石油醚，80Kg乙酸乙酯，20～25℃打浆3h，离心，固体用100Kg混合溶液洗涤，45～50℃下烘干得到250Kg化合物3-1，收率为91.5％。具体合成过程四，对化合物4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：包括替格列汀关键中间体(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法，其合成路线为：

【技术特征摘要】
1.一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：包括替格列汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法，其合成路线为：具体合成步骤：合成步骤一：向含有相应醇类溶剂的反应釜中投入适量的L-羟基脯氨酸，L-羟基脯氨酸在催化、淬灭及相应条件下发生酯化反应，得到化合物1；合成步骤二：向合成步骤一合成的化合物1的溶液中加入二碳酸二叔丁酯，经叔丁氧羰基保护作用下，得到化合物2；合成步骤三：向合成步骤二合成的化合物2反应液加入相应氧化剂，经氧化反应，以及对过量氧化剂进行淬灭后，得到化合物3；合成步骤四：将合成步骤三合成的化合物3投入相应的醇类溶剂中，并滴加相应酸类催化剂，化合物3与四氢噻唑经氨酯交换得到化合物4。2.根据权利要求1所述的一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：合成步骤一中的酯化反应所用的溶剂为甲醇、乙醇或正丙醇，优选为甲醇；合成步骤一中的酯化反应所用的催化剂为氯化亚砜、三氯氧磷或硫酸，优选为氯化亚砜；酯化反应中包括将合成步骤一中的反应液滴入水中进行淬灭，淬灭时温度保持在30℃以下；包括向淬灭后的反应液中加入氢氧化钠溶液，调节反应液的PH值范围在7～8。3.根据权利要求1所述的一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：合成步骤二中的叔丁氧羰基保护反应中所用的缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、氢氧化钠、吡啶或其它相应适量浓度的液碱；包括通过二氯甲烷对合成步骤二中的反应液进行萃取，萃取出的有...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄小庭，高尤剑，熊辉瑜，吴金跃，
申请(专利权)人：浙江沙星科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33