一种替格列汀关键中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种替格列汀关键中间体的合成方法，涉及合成技术领域，具体涉及替格列汀关键中间体(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法。本发明专利技术中：L‑羟基脯氨酸经酯化反应得到化合物1；化合物1经叔丁氧羰基保护得到化合物2；化合物2经氧化反应得到化合物3；化合物3和四氢噻唑经氨酯交换反应得到化合物4。本发明专利技术针对替格列汀关键中间体设计出了一条适合工业化生产的合成路线，降低了操作的复杂程度，也避开了昂贵的脱水试剂，收率高且成本较低，适合于工业化推广应用。

A Method for the Synthesis of Tigliptin Key Intermediates

【技术实现步骤摘要】
一种替格列汀关键中间体的合成方法
本专利技术涉及合成
，尤其涉及一种替格列汀关键中间体的合成方法，具体涉及替格列汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法。
技术介绍
替格列丁(Teneligliptin)，化学名为3-[[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷，是由日本三菱田边制药公司研制的口服DPP-Ⅳ抑制剂，2012年9月在日本首次上市。临床研究显示，无论是单用还是与其他降糖药联用，特力利汀均能高效,高选择性地抑制DPP-Ⅳ的活性，对餐后及空腹血糖均能起到很好的调控作用，且低血糖发生率低，对体质量无影响。因此，替格列汀的市场前景非常广泛。目前市场高效合成替格列汀的路线是日本三菱田边制药公司CN103649055专利路线，该专利中化合物4是其中的关键中间体。因此，如何高效的制备化合物4对制备替格列丁具有重要的意义。目前化合物4的工艺主要是按照WO2016/079699、WO2014041560A2合成路线制备。WO2016/079699路线以L-羟基脯氨酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：包括替格列汀关键中间体(2S)‑4‑氧代‑2‑(3‑噻唑烷基羰基)‑1‑吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法，其合成路线为：

【技术特征摘要】
1.一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：包括替格列汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成方法，其合成路线为：具体合成步骤：合成步骤一：向含有相应醇类溶剂的反应釜中投入适量的L-羟基脯氨酸，L-羟基脯氨酸在催化、淬灭及相应条件下发生酯化反应，得到化合物1；合成步骤二：向合成步骤一合成的化合物1的溶液中加入二碳酸二叔丁酯，经叔丁氧羰基保护作用下，得到化合物2；合成步骤三：向合成步骤二合成的化合物2反应液加入相应氧化剂，经氧化反应，以及对过量氧化剂进行淬灭后，得到化合物3；合成步骤四：将合成步骤三合成的化合物3投入相应的醇类溶剂中，并滴加相应酸类催化剂，化合物3与四氢噻唑经氨酯交换得到化合物4。2.根据权利要求1所述的一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：合成步骤一中的酯化反应所用的溶剂为甲醇、乙醇或正丙醇，优选为甲醇；合成步骤一中的酯化反应所用的催化剂为氯化亚砜、三氯氧磷或硫酸，优选为氯化亚砜；酯化反应中包括将合成步骤一中的反应液滴入水中进行淬灭，淬灭时温度保持在30℃以下；包括向淬灭后的反应液中加入氢氧化钠溶液，调节反应液的PH值范围在7～8。3.根据权利要求1所述的一种替格列汀关键中间体的合成方法，其特征在于：合成步骤二中的叔丁氧羰基保护反应中所用的缚酸剂为三乙胺、碳酸钠、氢氧化钠、吡啶或其它相应适量浓度的液碱；包括通过二氯甲烷对合成步骤二中的反应液进行萃取，萃取出的有...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄小庭，高尤剑，熊辉瑜，吴金跃，
申请(专利权)人：浙江沙星科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33