一种度鲁特韦关键中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，涉及度鲁特韦化合物合成领域。本发明专利技术包括度鲁特韦关键中间体1‑(2,2‑二甲氧基乙基)‑5‑甲氧基‑6‑甲氧羰基‑4‑氧代‑1,4‑二氢吡啶‑3羧酸的合成，本发明专利技术以4‑甲氧基‑2‑甲氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯或4‑甲氧基‑2‑乙氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯为原料，经过取代、环合及水解反应合成得到目标产物度鲁特韦关键中间体1‑(2,2‑二甲氧基乙基)‑5‑甲氧基‑6‑甲氧羰基‑4‑氧代‑1,4‑二氢吡啶‑3羧酸。本发明专利技术合成操作简单、反应条件温和、成本低、产品品质好、收率高，总收率达90％以上，适合大规模的工业化生产。

A Method for the Synthesis of Key Intermediates of Dulutevir

【技术实现步骤摘要】
一种度鲁特韦关键中间体的合成方法
本专利技术涉及度鲁特韦化合物合成领域，尤其涉及一种度鲁特韦关键中间体的合成方法。
技术介绍
度鲁特韦是由英国制药巨头葛兰素史克与日本盐野义制药公司合作开发的一种抗艾滋病新药，有较强的耐药性和较高的安全性。美国FDA并于2013年批准用于治疗HIV-1病毒，有望成为年销售额达数十亿美元的药物，同时将成为HIV复合药物Atripla的强有力竞争者。其中，1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸是合成度鲁特韦的关键中间体之一，研究这一关键中间体的合成对于度鲁特韦的合成技术有重要意义。目前已有一些文献报道了度鲁特韦的合成方法，比如专利WO2006/116764、CN2018103321.3、US8217034、US8552187及WO001572、WO2010/068253等报道的都是以麦芽酚或其衍生物为原料来合成度鲁特韦，但是这些路线中路线太长、操作复杂、导致收率低，还需用到价格昂贵的试剂如辽、铯及锂等的化合物或价格较高的缩合剂，并且所用试剂各种类型较多，不适合大规模生产。在专利WO2012018065、CN108101838中报道了以氯代的乙酰乙酸乙酯为原料合成度鲁特韦，其在反应中也用到了价格高的缩合剂，如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，这种缩合剂的价格高，导致整体的生产成本高，不利于工业化生产。在专利WO2015111080中所报道的路线，较前面所综述的合成路线都好，该法反应条件较温和，但也用到了N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料，其价格高，导致最后的生产成本高。在专利WO2011119566中所公开的合成方法中，该法反应条件较温和，但也用到了价格较高原料，如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和氢氧化锂，其价格高，导致最后的生产成本高，而且收率较低，不利于工业化生产。
技术实现思路
鉴于以上各类合成路线存在的问题，为解决上述技术问题，本专利技术不以麦芽酚为起始原料，也不用价格较高的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及锂化合物试剂，而是采用4-甲氧基-2-甲氧亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧亚甲基乙酰乙酸甲酯为原料，“一锅法”合成度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸。本专利技术主要解决的技术问题是提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、生产成本低的度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的合成方法。本专利技术提供一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，包括度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸的合成：其合成过程包括以下步骤和内容：①.以4-甲氧基-2-甲氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯为原料，加入取代反应所需的溶剂后充分搅拌，在室温条件下，滴加氨基乙醛缩二甲醇，溶解在取代反应溶剂中的4-甲氧基-2-甲氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯与氨基乙醇缩二甲醇发生取代反应合成中间产物4-甲氧基-2-(2,2-二甲氧基乙氨基)亚甲基乙酰乙酸甲酯；②.待步骤①反应完毕后，再向步骤①的反应产物内加入环合反应需要用的碱料，升高温度并保持在适合的范围，再分批加入草酸二甲酯，步骤①的产物与草酸二甲酯发生环合反应合成中间产物1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-3,6-二甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶；③.待步骤②反应完毕后，降低反应温度并保持在一定的范围内，并加入水解反应中需要的碱料，步骤②产物在该温度和碱性环境中，经过水解合成得到目标产物度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸；④.步骤①、②的产物不需经过分离直接进行下一步反应；⑤.待步骤③反应完毕后，对步骤③最终的溶液进行PH调节，析出固体，并进行搅拌结晶，然后对其进行过滤、烘干，得到相应的目标产物。作为本专利技术的一种优选技术方案，度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸的合成起始原料为4-甲氧基-2-甲氧亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧亚甲基乙酰乙酸甲酯。作为本专利技术的一种优选技术方案，取代反应中选用的取代剂为胺基乙醛缩二甲醇，室温滴加的氨基乙醛缩二甲醇与4-甲氧基-2-甲氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯的反应时间为1.5～2.5h，优选的反应时间为2h。作为本专利技术的一种优选技术方案，取代反应中选用的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃及其它相应溶剂，优选为甲醇。作为本专利技术的一种优选技术方案，环合反应中选用的碱料为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾及氢化钠及相应碱性化合物，优选为甲醇钠。作为本专利技术的一种优选技术方案，环合反应中升温并保持的温度范围为0～65℃，优选为30～35℃。作为本专利技术的一种优选技术方案，水解反应中选用的碱料为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂及其它碱性氢氧化物，进一步优选为氢氧化钠。作为本专利技术的一种优选技术方案，经过水解合成得到的度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸溶液的PH调节范围为3～3.5。与现有的技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术的合成方法以4-甲氧基-2-甲氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯为原料，经过相应的取代、环合及水解反应合成得到目标产物度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸。本专利技术合成操作简单、反应条件温和、成本低、产品品质好、收率高，总收率达90％以上，适合大规模的工业化生产。附图说明：图1为本专利技术中度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸的合成过程示意图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。具体实施例一：化合物1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的具体合成方法：向500mL四口烧瓶中加入4-甲氧基-2-甲氧亚甲基乙酰乙酸甲酯18.8g、甲醇100g，进行搅拌，室温下滴加氨基乙醛缩二甲醇10.1g，滴完后再反应2小时，反应完毕后，再加入甲醇钠6.48g，然后升温到30～35℃，分批加入草酸二甲酯13g，加完后，再搅拌5小时，反应完毕后，降温到0～5℃，加入10％的氢氧化钠溶液44g，反应完毕后，调pH＝3～3.5，析出固体，再搅拌结晶3小时，加入适量水，进行过滤，烘干后得目标产物28.8g，收率91.4％，含量99.51％。具体实施例二：化合物1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸的具体合成方法：向500mL四口烧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，其特征在于：包括度鲁特韦关键中间体1‑(2,2‑二甲氧基乙基)‑5‑甲氧基‑6‑甲氧羰基‑4‑氧代‑1,4‑二氢吡啶‑3羧酸的合成：

【技术特征摘要】
1.一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，其特征在于：包括度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸的合成：其合成过程包括以下步骤和内容：①.以4-甲氧基-2-甲氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯为原料，加入取代反应所需的溶剂后充分搅拌，在室温条件下，滴加氨基乙醛缩二甲醇，溶解在取代反应溶剂中的4-甲氧基-2-甲氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯或4-甲氧基-2-乙氧基亚甲基乙酰乙酸甲酯与氨基乙醇缩二甲醇发生取代反应合成中间产物4-甲氧基-2-(2,2-二甲氧基乙氨基)亚甲基乙酰乙酸甲酯；②.待步骤①反应完毕后，再向步骤①的反应产物内加入环合反应需要用的碱料，升高温度并保持在适合的范围，再分批加入草酸二甲酯，步骤①的产物与草酸二甲酯发生环合反应合成中间产物1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-3,6-二甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶；③.待步骤②反应完毕后，降低反应温度并保持在一定的范围内，并加入水解反应中需要的碱料，步骤②产物在该温度和碱性环境中，经过水解合成得到目标产物度鲁特韦关键中间体1-(2,2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-甲氧羰基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3羧酸；④.步骤①、②的产物不需经过分离直接进行下一步反应；⑤.待步骤③反应完毕后，对步骤③最终的溶液进行PH调节，析出固体，并进行搅拌结晶，然后对其进行过滤、烘干，得到相应的目标产物。2.根据权利要求1所述的一种度鲁特韦关键中间体的合成方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄小庭，高尤剑，熊辉瑜，吴金跃，
申请(专利权)人：浙江沙星科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33