用于FXIa抗体的新型稳定制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含针对凝血因子FXIa的人抗体作为活性成分的新型液体药物制剂。本发明专利技术还涉及特定液体制剂的冻干物，且还涉及其在治疗和预防血栓形成或血栓栓塞性病症中的用途。

A New Stabilizing Agent for FXIa Antibody

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于FXIa抗体的新型稳定制剂引言本专利技术涉及包含作为活性成分的针对凝血因子FXIa的人抗体、尤其是WO2013167669A1中描述的那些的新型液体药物制剂。本专利技术还涉及特定液体制剂的冻干物，且还涉及其在治疗和预防血栓形成或血栓栓塞性病症中的用途。凝血是生物体的保护机制，其有助于能够迅速地和可靠地“封闭”血管壁中的缺陷。因此，可以避免失血或者保持最小限度失血。血管损伤后的止血主要受凝血系统影响，其中触发血浆蛋白的复杂反应的酶促级联。许多凝血因子参与该过程，每种因子在活化后将各自下一个非活性的前体转化为其活性形式。在级联结束时出现可溶解的纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白，导致血块的形成。在凝血中，传统上区分内源性和外源性系统，其结束于最终联合反应途径。凝血因子FXIa是由起始至凝血的放大和蔓延的过渡的中心组分：在正反馈回路中，除了因子V和因子VIII之外，凝血酶还将因子XI活化为因子XIa，藉此因子IX被转化为因子IXa，并且，经由以这种方式产生的因子IXa/因子VIIIa复合物，因子X被活化并进而因此高度刺激凝血酶形成，从而导致强血栓生长并稳定血栓。抗FXIa抗体在现有技术中已知为抗凝血剂，即用于抑制或预防凝血的物质(参见WO2013167669A1)。BAY1213790是抗FXIa抗体，其包含根据SEQIDNO:1的重链和根据SEQIDNO:2的轻链的序列。治疗性蛋白诸如例如人单克隆抗体，由于其特性，通常作为液体药物制剂而通过注射来施用。由于许多治疗有效的人单克隆抗体具有不利的特性，诸如低稳定性或聚集倾向，所以必需通过合适的药物制剂调节这些不利的特性。聚集体或变性的抗体可以具有例如低治疗效力。聚集体或变性的抗体也可以引发不期望的免疫反应。稳定的蛋白药物制剂也应当适合于防止化学不稳定。蛋白的化学不稳定性可以导致降解或片段化，且因此降低效力，或者甚至导致毒性副作用。因此，应当避免或至少最小化所有类型的低分子量片段的形成或产生。这些都是可能影响制备物的安全性的因素，且因此必须受影响。此外，当使用注射器或泵时，低粘度是有利的，因为这使得所需的力保持较低并因此增加可注射性。低粘度在生产期间也是有利的，例如，使得能够精确填充制备物。然而，人单克隆抗体的治疗用途经常需要使用高抗体浓度，其经常导致高粘度的问题。在他们的概述文章中，Daugherty和Mrsny(AdvDrugDelivRev.2006;58(5-6):686-706)讨论了该问题和在单克隆抗体的液体药物制剂中可能存在的其他问题。液体制剂应当稳定抗体尽可能最长时间并且还使得能够冻干。因此，合适的液体药物制剂必须稳定抗体的生物效力和人单克隆抗体的生物物理特性。因此，需要单克隆抗体的浓缩液体制剂，其包含低比例的聚集体和降解产物，经长时段是稳定的，可以冻干并且具有最小的粘度。本专利技术解决了上述需求，并提供了包含抗FXIa抗体和少量聚集体和降解产物的液体药物制剂，并且还可以由此生产稳定的冻干物。这些制剂还具有低粘度，且因此可以简单地施用于患者，例如通过注射器或自动注射器的方式。本专利技术提供了包含抗FXIa抗体和组氨酸-甘氨酸缓冲系统的液体药物制剂。专利技术描述在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含5-30mM组氨酸和100-200mM甘氨酸。在一个优选实施方案中，所述液体药物制剂包含5-10mM组氨酸和130-200mM甘氨酸。在一个特别优选的实施方案中，所述液体药物制剂包含10mM组氨酸和130mM甘氨酸。此外，所述液体药物制剂具有5.5-7.5的pH。在一个优选实施方案中，所述液体药物制剂具有5.7-6.3的pH。在一个特别优选的实施方案中，所述液体药物制剂具有6的pH。根据本专利技术的液体药物制剂包含浓度为5-50mg/ml的抗FXIa抗体。在一个优选实施方案中，所述抗FXIa抗体以10-40mg/ml的浓度存在。在一个特别优选的实施方案中，所述抗FXIa抗体具有25mg/ml的浓度。在所有实施方案中，所述抗FXIa抗体特别优选为BAY1213790。所述液体药物制剂还可以包含稳定剂。例如，稳定剂是糖。“糖”是指一组有机化合物，其为水溶性的，并且分为单糖、二糖和多元醇。优选的糖是非还原性二糖，特别优选蔗糖或海藻糖二水合物。在一个实施方案中，所述稳定剂存在至1-10%重量/体积(w/v)的程度，优选至3-7%(w/v)的程度，且特别优选至5%(w/v)的程度。在一个优选实施方案中，海藻糖二水合物存在至1-10%重量/体积(w/v)的程度，优选至3-7%(w/v)的程度，且特别优选至5%(w/v)的程度。所述液体药物制剂还可以包含润湿剂。术语“润湿剂”是指任何具有亲水区和疏水区的去污剂且包括非离子型、阳离子型、阴离子型和两性离子型去污剂。优选的去污剂可以选自聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯(也已知为聚山梨醇酯80或TWEEN80)、聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯(也已知为聚山梨醇酯20或TWEEN20)和N-月桂基肌氨酸。对于公开的组合物，优选非离子型润湿剂。对于本专利技术的组合物，尤其优选使用聚山梨醇酯80。所述润湿剂可以以0.001%至0.5%(w/v)的浓度使用，优选0.005%至0.1%(w/v)的浓度范围。特别优选使用0.01%(w/v)的润湿剂浓度。可以任选地将防腐剂或其他添加剂、填充剂、稳定剂或载体添加至根据本专利技术的液体药物制剂中。合适的防腐剂是，例如，十八烷基二甲基苄基氯化铵，六甲基氯化铵，和芳族醇，诸如苯酚、对羟基苯甲酸酯或间甲酚。另外的药学上可接受的添加剂、稳定剂或载体描述于例如Remington’sScienceAndPracticeofPharmacy(第22版,LoydV.Allen,Jr,编辑Philadelphia,PA:PharmaceuticalPress.2012)。因此，本专利技术提供了包含抗FXIa抗体BAY1213790和组氨酸-甘氨酸缓冲系统的液体药物制剂，其中所述制剂包含5-30mM组氨酸和100-200mM甘氨酸，优选5-10mM组氨酸和130-200mM甘氨酸，且具有5.5-6.5、优选5.7-6.3的pH。这在低粘度下产生抗体BAY1213790的足够的稳定性和低聚集，并且还使得能够任选地冻干制剂。根据本专利技术的一个实施方案是液体药物制剂，其包含抗FXIa抗体BAY1213790，浓度为5-50mg/ml，优选10-40mg/ml，5-30mM组氨酸和100-200mM甘氨酸，优选5-10mM组氨酸和130-200mM甘氨酸，其中所述制剂具有5.5-6.5、优选5.7-6.3的pH。所述制剂任选地包含选自润湿剂、防腐剂、载体和稳定剂的另外的成分。根据本专利技术的一个实施方案是液体药物制剂，其包含抗FXIa抗体BAY1213790，浓度为5-50mg/ml，优选10-40mg/ml，5-30mM组氨酸和100-200mM甘氨酸，优选5-10mM组氨酸和130-200mM甘氨酸，1-10%(w/v)稳定剂，优选3-7%(w/v)海藻糖二水合物，其中所述制剂具有5.5-6.5、优选5.7-6.3的pH。所述制剂任选地包含选自润湿剂、防腐剂、载体和稳定剂的另外的成分。在一个实施方案中，所述液体药物制剂包含聚山梨醇酯80作为润湿剂，浓度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.液体药物制剂，其包含浓度为10‑40 mg/ml的抗FXIa抗体BAY1213790、5‑10 mM组氨酸和130‑200 mM甘氨酸，其中所述制剂具有5.7‑6.3的pH。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.19 EP 17152108.11.液体药物制剂，其包含浓度为10-40mg/ml的抗FXIa抗体BAY1213790、5-10mM组氨酸和130-200mM甘氨酸，其中所述制剂具有5.7-6.3的pH。2.根据权利要求1所述的液体药物制剂，其包含选自防腐剂、载体、润湿剂和稳定剂的另外的成分。3.根据权利要求1和2所述的液体药物制剂，其中所述组氨酸浓度为10mM。4.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物制剂，其中所述甘氨酸浓度为130mM。5.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物制剂，其包含1-10%(w/v)的稳定剂。6.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物制剂，其包含3-7%(w/v)海藻糖二水合物。7.根据前述权利要求中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：C奥尔布里希，T特里尔，M弗林克，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE