一种一锅法制备式（IV）化合物及其盐的方法技术

本发明专利技术公开了一种一锅法制备式(IV)化合物及其盐的方法，式IV化合物及其盐是制备抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的重要中间体。所述方法包括如下步骤：以式(I)化合物与带氨基保护基团PG的式(II)化合物为原料发生缩合反应，生产式(III)化合物；式III化合物不经纯化直接发生脱保护基团PG反应，生成式(IV)化合物或其盐；该方法安全环保，省去了纯化操作，操作简单，两步收率高，中间体易于保存，具有较大的生产使用价值。

A One-pot Method for Preparing Formula IV Compounds and Salts

【技术实现步骤摘要】
一种一锅法制备式(IV)化合物及其盐的方法
本专利技术属于化学药物合成领域，具体地涉及雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺中间体式(IV)化合物的一锅法制备方法。
技术介绍
恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)是由Medivation公司和Astellas公司合作开发的新一代雄激素受体拮抗剂，其能够阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体-受体复合物的核移位和共激活剂募集。恩杂鲁胺显示出了诱导肿瘤细胞凋亡，并且没有激动剂活性。2012年8月31日经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌(castration-resistantprostatecancer)，商品名为Xtandi，化学式为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，该药为口服制剂。恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)，结构式如下：恩杂鲁胺的合成中间体式(IV)化合物，化学名为2-氨基-N-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-2-甲基丙酰胺是一种工业化生产恩杂鲁胺原料过程中的重要中间体，高效、快捷、简便地制备式(IV)化合物或其盐，是优化生产恩杂鲁胺原料药的基础。目前文献报道的化合物(IV)的制备方法主要有两种，如图1.所示路线1和路线2。路线1(US20150175576)：利用了含有Fmoc氨基保护基团的氨基酸(化合物1)与草酰氯生成酰氯化合物后不经纯化直接在碱性条件下与3-三氟甲基-4-氰基苯胺(化合物I)发生缩合反应，最后脱保护后得式(IV)化合物，收率51％。该方法使用了具有高毒性和刺激性的草酰氯作为酰化试剂，该方法对环境污染严重、对操作人员具有非常强的刺激作用。因此，该方法不利于大规模生产使用。路线2(RSCAdvances,4(27),14143-14148)：以2-溴-2-甲基丙酰溴(化合物2)与3-三氟甲基-4-氰基苯胺(化合物I)碱性条件下缩合的化合物3,化合物3再进行硝化反应得硝基化合物4，最后利用铁粉和酸还原硝基得到式(IV)化合物。该方法步骤较长，收率低；亚硝酸钠具有形成亚硝胺的潜在风险；铁酸还原会产生大量铁泥废料，环境污染大。因此，该方法并不适用于工业生产。基于以上两点有必要开发一种方便制备、易于纯化、廉价且收率相对更高的合成方法以解决上述问题。路线1：路线2：
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术提供了一种恩杂鲁胺中间体式(IV)化合物及其盐的一锅制备方法，用于克服现有技术中制备式IV的方法中目标产物收率低，成本高，环境污染大，不适合大量生产等缺陷。一种一锅法制备式(IV)化合物及其盐的方法，其特征在于：以式(I)化合物与带氨基保护基团PG的式(II)化合物为原料，碱试剂、酰胺缩合试剂作用下，于0℃至65℃温度下，在有机溶剂中发生缩合反应，生产式(III)化合物；其中，式(I)化合物与化合物II的当量比等于1:1.1～1.3，但1:1.4也能实现，所以在此不强调摩尔比；上述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、甲苯和氯仿中的一种或混合，反应结束后不进行式(III)化合物的分离，经过简单的溶剂置换后直接进行氨基脱保护反应，使式(III)化合物在酸试剂、有机溶剂中、温度为30℃～100℃下发生脱保护基团PG反应，生成式(IV)化合物或其盐；附图说明图1是由Medivation公司和Astellas公司合作开发的新一代雄激素受体拮抗剂，该药为口服制剂。图2是优化生产恩杂鲁胺原料药的基础。图3是路线1(US20150175576)与路线2(RSCAdvances,4(27),14143-14148)构成方式，基于以上两点有必要开发一种方便制备、易于纯化、廉价且收率相对更高的合成方法以解决上述问题。图4是一种一锅法制备式(IV)化合物及其盐的方法具体实施方式以下通过实施例以进一步阐明本专利技术；应当指出，对于本
的普通技术人员，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围内。本专利技术所用的原料、仪器设备和试剂均有商品化的产品可供选用，并可从市场上购买得到。实施例1氮气保护下，向1L三颈瓶中加入化合物I(50.0g，0.267mol)和化合物N-叔丁氧羰基-2-甲基丙氨酸(60.1g,0.295mol)，加入150mL无水THF室温搅拌直至固体完全溶解，加入DIPEA(38.2g,0.295mol)并控制反应温度在10～30℃，再加入50mL无水THF,室温搅拌10-15min，分批加入CDI(52.3g，0.322mol)，内温升至50-60℃下搅拌30min。加入DBU(61.3g，0.403mol)并在55-65℃下反应3-4h，停止反应。60℃下加入柠檬酸水溶液150mL并搅拌30min，分液，有机相浓缩至50-100mL，加入异丙醇250mL,再次浓缩至50-100mL，用异丙醇进行溶剂置换三次后浓缩至50mL,检测体系KF值，KF＝0.04％，加入4M的HCl异丙醇溶液250mL，加热至55-65℃下反应2h，停止反应，浓缩至100mL，加入100mL异丙醇，再次浓缩至100mL，冰水浴下加入10％氨水溶液300mL，并搅拌30min，抽滤，100mL水洗滤饼，抽滤至干，60℃下烘干得白色固体化合物(IV)58.1g，两步收率79.8％。1H-NMR(400M,DMSO-d6)：δ8.463-8.458(d,1H,J＝2.0Hz),8.216-8.189(dd,1H,J＝8.4Hz,2.0Hz),8.097-8.071(dt,1H,J＝8.4Hz,1.0Hz),5.062(brs,3H),1.303(s,6H)。实施例2氮气保护下，向1L三颈瓶中加入化合物I(50.0g，0.267mol)和化合物N-叔丁氧羰基-2-甲基丙氨酸(60.1g,0.295mol)，加入150mL无水THF室温搅拌直至固体完全溶解，加入DIPEA(38.2g,0.295mol)并控制反应温度在10～30℃，再加入50mL无水THF,室温搅拌10-15min，分批加入CDI(52.3g，0.322mol)，内温升至50-60℃下搅拌30min。加入DBU(61.3g，0.403mol)并在55-65℃下反应3-4h，停止反应。60℃下加入柠檬酸水溶液150mL并搅拌30min，分液，有机相浓缩至50-100mL，加入异丙醇250mL,再次浓缩至50-100mL，用异丙醇进行溶剂置换三次后浓缩至50mL,检测体系KF值，KF＝0.03％，加入4M的HCl异丙醇溶液250mL，加热至55-65℃下反应2h，停止反应，浓缩至100mL，加入100mL异丙醇，再次浓缩至100mL，滴加400mL正庚烷，析出固体，抽滤，50mL正庚烷洗滤饼，60℃下真空干燥得类白色固体化合物(IV)盐酸盐71.6g，两步收率86.7％。实施例3氮气保护下，向1L三颈瓶中加入化合物I(50.0g，0.267mol)和化合物N-叔丁氧羰基-2-甲基丙氨酸(60.1g,0.295mol)，加入150mL无水甲基四氢呋喃室温搅拌直至固体完全本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种一锅法制备式(IV)化合物及其盐的方法，其特征在于：以式(I)化合物与带氨基保护基团PG的式(II)化合物为原料，碱试剂、酰胺缩合试剂作用下在有机试剂中发生缩合反应；反应结束后不进行式(III)化合物的分离纯化，直接进行氨基脱保护反应，使式(III)化合物在酸试剂、有机溶剂中发生脱保护基团PG反应，生成式(IV)化合物或其盐；

【技术特征摘要】
1.一种一锅法制备式(IV)化合物及其盐的方法，其特征在于：以式(I)化合物与带氨基保护基团PG的式(II)化合物为原料，碱试剂、酰胺缩合试剂作用下在有机试剂中发生缩合反应；反应结束后不进行式(III)化合物的分离纯化，直接进行氨基脱保护反应，使式(III)化合物在酸试剂、有机溶剂中发生脱保护基团PG反应，生成式(IV)化合物或其盐；2.根据权利要求1所述的一种式(IV...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥国，汪硕闻，邱诗，
申请(专利权)人：令灏远苏州科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32