两种叠氮化药物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了两种叠氮化药物氨鲁米特(I)和普鲁卡因(Ⅱ)的制备与在制备抗肿瘤药物中的应用，操作过程简单，高效，快捷，原料易得，同时抗肿瘤活性提高6倍以上。

Two azide drugs, their preparation and their applications

The present invention discloses two azide drug aminoglutethimide (I) and procaine (II) preparation and application in preparing antitumor drugs, the operation process is simple, efficient, fast, easy to get raw materials at the same time, antitumor activity increased more than 6 times.

【技术实现步骤摘要】
两种叠氮化药物及其制备方法和应用
本专利技术涉及两种新药物，叠氮化氨鲁米特和叠氮化普鲁卡因，具体涉及这两种叠氮化药物的制备以及在抗肿瘤方面应用。
技术介绍
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。肿瘤具有生长快、易转移、不易根治、高致死等特点，是严重威胁人类生命安全的重大疾病。目前抗肿瘤的药物有很多，氨鲁米特是其中一种。氨鲁米特能通过阻断芳香化酶而抑制雌激素的生成，从而减少雌激素对乳腺癌的促进作用，起到抑制肿瘤生长的效果。普鲁卡因是常用的局麻药，该药能使细胞膜稳定，降低其对离子的通透性，使神经冲动达到时，钠、钾离子不能进出细胞膜产生去极化和动作电位，从而产生局麻作用。普鲁卡因在儿科、皮肤科、妇产科、消化科和呼吸科均有良好的临床应用。叠氮化合物含有叠氮基高能活性官能团，是一类重要的有机合成中间体，已广泛应用于临床医药领域。但是传统对于药物修饰的方法一般需要通过很长的步骤、严格的条件以及低的产率，因此对于新的抗肿瘤药物探索，特别是对已有的芳胺类抗肿瘤药物的简便重新修饰已然成为药物专家研究的新的方向。
技术实现思路
本专利技术的目的是对氨鲁米特和普鲁卡因进行叠氮化修饰及其应用，只需一步便可高产率制得叠氮类衍生物，结构式新颖，具有简单、高效、便捷等特点。本专利技术采用的技术方案是：本专利技术得到两种新药物，结构式如式(I)所示的叠氮化氨鲁米特和式(Ⅱ)所示的叠氮化普鲁卡因：本专利技术中所述式(I)或式(Ⅱ)所示化合物的制备方法为：将氨鲁米特或普鲁卡因溶于溶剂中，加入催化剂、叠氮源、氧化剂反应，待反应完全后经后处理得到式(I)或式(Ⅱ)所示化合物；所述叠氮源、氧化剂、催化剂与氨鲁米特或普鲁卡因的物质的量之比为1～5:0.5～5：0.1～0.5：1；所述催化剂为醋酸铜、碘化铜、碘化亚铜；所述氧化剂为过氧化氢、二氧化锰、叔丁基过氧化氢；所述叠氮源为叠氮化钠。氨鲁米特制备式(I)所示的叠氮化氨鲁米特的反应方程式如下：普鲁卡因制备式(Ⅱ)所示的叠氮化普鲁卡因的反应方程式如下：本专利技术所述叠氮源、氧化剂、催化剂与氨鲁米特或普鲁卡因的物质的量之比优选为2:2：0.25：1。本专利技术所述溶剂为PBS缓冲液，pH＝7.4。进一步，本专利技术所述催化剂优选为醋酸铜。再进一步，本专利技术所述氧化剂优为过氧化氢。更进一步，本专利技术所述叠氮源优选为叠氮化钠。本专利技术所述后处理为：反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗，合并有机层经过干燥、过滤、蒸干，再进行柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，得到式(I)或式(Ⅱ)所示的化合物纯品。此外，本专利技术所述的式(I)或式(Ⅱ)所示化合物还可在制备抗肿瘤药物中的应用。进一步，本专利技术所述抗肿瘤药物主要作用于肿瘤细胞MCF-7或肿瘤细胞H295R。本专利技术的有益效果：叠氮基作为一种活性基团可以应用于药物修饰，是一种良好的药物中间体。本专利技术形成的两种药物化合物与原来的药物相比IC50值更小，表明抗肿瘤活性更高。可以更好的应用于治疗。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此。实施例1制备叠氮化氨鲁米特将0.5mmol氨鲁米特(1a)加入4mL的PBS缓冲液中，向其中加入0.125mmol醋酸铜，1.0mmol叠氮化钠，1.0mmol过氧化氢，室温下反应2小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸干，即得所述式(2a)所示化合物粗品，将所得化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到式(2a)所示的化合物纯品61mg产率45％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),3.86(s,2H),2.59(dd,J＝10.6,7.2Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.34–2.28(m,1H),2.19(td,J＝13.9,4.5Hz,1H),2.05–1.98(m,1H),1.88(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ175.52,172.44,145.72,128.17,127.15,115.42,50.33,49.32,32.96,29.35,27.04,25.51,9.00.实施例2制备叠氮化氨鲁米特将0.5mmol氨鲁米特(1a)加入4mL的PBS缓冲液中，向其中加入0.125mmol碘化铜，1.0mmol叠氮化钠，1.0mmol过氧化氢，室温下反应2小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸干，即得所述式(2a)所示化合物粗品，将所得化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到式(2a)所示的化合物纯品41mg，产率30％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),3.86(s,2H),2.59(dd,J＝10.6,7.2Hz,1H),2.49–2.41(m,1H),2.34–2.28(m,1H),2.19(td,J＝13.9,4.5Hz,1H),2.05–1.98(m,1H),1.88(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ175.52,172.44,145.72,128.17,127.15,115.42,50.33,49.32,32.96,29.35,27.04,25.51,9.00.实施例3制备叠氮化氨鲁米特将0.5mmol氨鲁米特(1a)加入4mL的PBS缓冲液中，向其中加入0.125mmol碘化亚铜，1.0mmol叠氮化钠，1.0mmol过氧化氢，室温下反应2小时，反应结束后，反应液中加入饱和NaCl水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有机层经过无水硫酸镁干燥、过滤、60℃减压蒸干，即得所述式(2a)所示化合物粗品，将所得化合物粗品进行硅胶柱层析，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3的溶液为流动相，TLC跟踪收集Rf值为0.3-0.5的洗脱液，收集得到的洗脱液经减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到式(2a)所示的化合物纯品45mg，产率33％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),3.86(s,2本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式(I)所示的叠氮化氨鲁米特或式(Ⅱ)所示的叠氮化普鲁卡因：

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的叠氮化氨鲁米特或式(Ⅱ)所示的叠氮化普鲁卡因：2.如权利要求1所述的式(I)或式(Ⅱ)所示化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法为：将氨鲁米特或普鲁卡因溶于溶剂中，加入催化剂、叠氮源、氧化剂反应，待反应完全后经后处理得到式(I)或式(Ⅱ)所示化合物；所述叠氮源、氧化剂、催化剂与氨鲁米特或普鲁卡因的物质的量之比为1～5:0.5～5：0.1～0.5：1；所述催化剂为醋酸铜、碘化铜、碘化亚铜；所述氧化剂为过氧化氢、二氧化锰、叔丁基过氧化氢；所述叠氮源为叠氮化钠或三甲基硅烷叠氮。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述叠氮源、氧化剂、催化剂与氨鲁米特或普鲁卡因的物质的量之比为2:2：0.25：1。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为PBS缓冲液，pH＝7.4。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱勍，方红梨，赵成艳，董佳，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33