一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，它以齐多夫定氧桥物和叠氮化试剂为原料，在高通量微通道反应器中进行混合反应，反应完成后产物从反应器的出口流出，得到流出液，流出液冷却至50‑80℃，滴加入水中，再加入有机溶剂进行萃取分层，有机层经洗涤、浓缩、干燥即可得到产物齐多夫定叠氮中间体。本发明专利技术通过采用微通道反应器作为反应设备，可进行连续化叠氮化反应，具有反应迅速，温控稳定，过程安全的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及利用微通道反应器进行叠氮化反应，具体利用康宁公司的G1玻璃高通量微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法。
技术介绍
齐多夫定是第一个FDA批准上市的抗艾滋(AIDS)药物，叠氮中间体(其结构式如式1所示)是合成路线中的一个关键中间体。文献介绍的合成都是在传统釜式反应器中进行的，反应时间长(见US5124442和Synthesis,1991(3),39-40)，并且使用的叠氮试剂具有易爆炸特性，式1其中R选自烷基，芳基烷基，羟基烷基或酰基。康宁的高通量微通道反应器是由特种玻璃或者特种陶瓷材料制造，具有优秀的抗腐蚀性能，耐高温（200℃）高压（18公斤压力），适用于多种化学反应。其独特的多层结构整体设计，使得其总换热效率和流体混合的传质性能均比传统的搅拌釜反应器高出很多倍。在多种化学合成应用中具有显著的优势：提高反应收率和产品纯度，消除安全隐患，缩短反应生产周期，减少溶剂的使用和废物的产生。能够实现从实验室工艺到工业化放大生产的无缝对接。利用微通道反应器来进行齐多夫定氧桥物的叠氮化反应合成齐多夫定叠氮中间体的方法还未见文献报道。本专利技术选用康宁公司的高通量微通道反应器来进行齐多夫定氧桥物的叠氮化反应，合成齐多夫定叠氮中间体，产品的分离收率大于90%，并且安全性比传统的釜式机械搅拌反应器要高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种利用微通道反应器进行连续流齐多夫定氧桥物叠氮<br>化反应合成齐多夫定叠氮中间体的方法，该方法不使用常规机械搅拌式反应釜，利用流体本身的动能完成充分的混合，反应效果好。并且微通道反应器本身传热效果良好，能显著提高原料的转化率，反应过程高效安全，无放大风险。所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征包括以下步骤：1）反应溶液的配制：在60–80℃的条件下，将叠氮化试剂缓慢加入有机溶剂中，制得叠氮化试剂溶液；同样在60–80℃的条件下，将齐多夫定氧桥物缓慢加入有机溶剂中，制得齐多夫定氧桥物溶液；其中齐多夫定氧桥物的结构式如下所示：其中齐多夫定叠氮中间体的结构式如下所示：其中齐多夫定氧桥物和齐多夫定叠氮中间体中的Tr均为三苯基甲基；2）将上述两种反应物的溶液进料到微通道反应器中进行混合反应，反应完成后产物从反应器的出口流出，得到流出液；3）将步骤2）得到的流出液冷却至50-80℃，滴加入水中，再加入有机溶剂进行萃取分层，有机层经洗涤、浓缩、干燥即可得到产物齐多夫定叠氮中间体。所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于叠氮化试剂和齐多夫定氧桥物的摩尔比为1:1-6:1，优选2:1-3:1。所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于微通道反应器的反应停留时间为5-90秒；反应温度为80-150℃；反应压力为0.3-1.5MPa。所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于微通道反应器的反应停留时间为15-50秒；反应温度为100-130℃；反应压力为0.7-0.9MPa。所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于微通道反应器至少为一个，微通道反应器为心形结构G1玻璃高通道微通道反应器。所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于叠氮化试剂溶液中叠氮化试剂和有机溶剂的质量比为1:6-1:19，优选为1:11–1:13。所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于齐多夫定氧桥物溶液中齐多夫定氧桥物和有机溶剂的质量比为1:2-1:10，优选为1:3–1:5。所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于叠氮化试剂为叠氮化钠或叠氮化锂。所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征在于有机溶剂为DMF或DMSO。通过采用上述技术，与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下“1）本专利技术通过微通道反应器进行齐多夫定氧桥物合成齐多夫定叠氮中间体，该反应器可以提供超高的传热性能，能够大大提高原料的转化率，提高产品的选择性，能够确保危险的叠氮化钠的安全使用，易于进行工业化生产；2）本专利技术通过使用微通道反应器无放大效应，易于升级放大，可以实现从研发到生产的无缝放大；3）本专利技术使用的微通道反应器为连续流反应器，能缩短反应时间，提高生产效率和产能，且其操作简便、反应条件温和，适于工业化推广应用。附图说明图1为本专利技术的微通道反应器的流程图。具体实施方式以下结合实施例用来具体说明本专利技术，本领域技术人员对专利技术所做的简单替换或改进也属于本专利技术所保护的技术方案之内。本专利技术所用的微通道反应器均为康宁公司生产的心形结构G1玻璃高通道微通道反应器。实施例1:本专利技术在微通道反应器的流程图如图1所示，A和B分别为叠氮化钠溶液和齐多夫定氧桥物两个进料通道，分别与进料泵连接，A和B两个进料通道分别简称为泵A和泵B。在70℃的条件下，将叠氮化钠83.6g缓慢加入1003.2gDMSO中，制得叠氮化钠溶液；同样在70℃的条件下，将齐多夫定氧桥物300g缓慢加入1500gDMSO中，制得齐多夫定氧桥物溶液。泵A用来进叠氮化钠溶液，设置流速为25.4mL/min，相当于叠氮化钠0.036mol/min，泵B用来进齐多夫定氧桥物溶液，设置流速为38.0mL/min，相当于齐多夫定氧桥物0.018mol/min。此时叠氮化钠和齐多夫定氧桥物的摩尔比为2:1，叠氮化钠和齐多夫定氧桥物在微通道反应器中进行反应，反应温度为120℃，每个微通道反应器中的反应停留时间为30s，系统压力为0.7Mpa。产品从出口出来后，加入水中，经过萃取、水洗、浓缩、干燥即可得到产物齐多夫定叠氮中间体，收率90.8%。实施例2:装置：康宁G1心形结构高通量微通道反应器。在75℃的条件下，将叠氮化钠104.5g缓慢加入1358.5gDMF中，制得叠氮化钠溶液；同样在75℃的条件下，将齐多夫定氧桥物300g缓慢加入1050gDMF中，制得齐多夫定氧桥物溶液。泵A用来进叠氮化钠溶液，设置流速为42.7mL/min，相当于叠氮化钠0.047mol/min，泵B用来进齐多夫定氧桥物溶液，设置流速为33.0mL/min，相当于齐多夫定氧桥物0.019mol/min。此时叠氮化钠和齐多夫定氧桥物的摩尔比为2.5:1，叠氮化钠和齐多夫定氧桥物在微通道反应器中进行反应，反应温度为110℃，每个微通本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征包括以下步骤：1）反应溶液的配制：在60–80℃的条件下，将叠氮化试剂缓慢加入有机溶剂中，制得叠氮化试剂溶液；同样在60 – 80℃的条件下，将齐多夫定氧桥物缓慢加入有机溶剂中，制得齐多夫定氧桥物溶液；其中齐多夫定氧桥物的结构式如下所示：其中齐多夫定叠氮中间体的结构式如下所示：其中齐多夫定氧桥物和齐多夫定叠氮中间体中的Tr均为三苯基甲基；2）将上述两种反应物的溶液进料到微通道反应器中进行混合反应，反应完成后产物从反应器的出口流出，得到流出液；3）将步骤2）得到的流出液冷却至50‑80℃，滴加入水中，再加入有机溶剂进行萃取分层，有机层经洗涤、浓缩、干燥即可得到产物齐多夫定叠氮中间体。

【技术特征摘要】
1.一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其特征包括以下步骤：
1）反应溶液的配制：在60–80℃的条件下，将叠氮化试剂缓慢加入有机溶剂中，制得叠
氮化试剂溶液；同样在60–80℃的条件下，将齐多夫定氧桥物缓慢加入有机溶剂中，制得
齐多夫定氧桥物溶液；
其中齐多夫定氧桥物的结构式如下所示：
其中齐多夫定叠氮中间体的结构式如下所示：
其中齐多夫定氧桥物和齐多夫定叠氮中间体中的Tr均为三苯基甲基；
2）将上述两种反应物的溶液进料到微通道反应器中进行混合反应，反应完成后产物从
反应器的出口流出，得到流出液；
3）将步骤2）得到的流出液冷却至50-80℃，滴加入水中，再加入有机溶剂进行萃取分
层，有机层经洗涤、浓缩、干燥即可得到产物齐多夫定叠氮中间体。
2.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其
特征在于叠氮化试剂和齐多夫定氧桥物的摩尔比为1:1-6:1，优选2:1-3:1。
3.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器合成齐多夫定叠氮中间体的方法，其
特征在于微通道反应器的反应停留时间为5-90秒；反应温度为80-150℃；反应压力为0.3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘震，陈忠平，唐建平，林邦平，
申请(专利权)人：浙江朗华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33