一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法技术

本申请实施例提供一种5‑异硫氰酰基‑3‑三氟甲基‑2‑氰基吡啶的制备方法，涉及化学合成领域。本申请实施例的5‑异硫氰酰基‑3‑三氟甲基‑2‑氰基吡啶的制备方法主要是将5‑氨基‑3‑三氟甲基‑2‑氰基吡啶、三乙烯二胺溶于第一溶剂中，加入二硫化碳，于30～110℃进行第一阶段的反应，析出固体，经抽滤、洗涤，得到二硫代甲酸盐；将二硫代甲酸盐溶于第二溶剂中，控温至0～60℃，分批加入二(三氯甲基)碳酸酯，进行第二阶段的反应。该制备方法原料易得，工艺简单，操作方便，适合工业化生产。

A preparation method of 5-isothiocyanoyl-3-trifluoromethyl-2-cyanopyridine

The embodiment of the application provides a preparation method of 5 \u2011 isothiocyanoyl \u2011 3 \u2011 trifluoromethyl \u2011 2 \u2011 cyanopyridine, which relates to the field of chemical synthesis. The preparation method of 5 \u2011 isothiocyanoyl \u2011 3 \u2011 trifluoromethyl \u2011 2 \u2011 cyanopyridine in the embodiment of the application mainly includes dissolving 5 \u2011 amino \u2011 3 \u2011 trifluoromethyl \u2011 2 \u2011 cyanopyridine and triethylenediamine in the first solvent, adding carbon disulfide, reacting in the first stage at 30-110 \u2103, separating out solid, filtering and washing to obtain dithiocarbamate; dissolving dithiocarbamate In the second solvent, the temperature was controlled to 0-60 \u2103, and di (Trichloromethyl) carbonate was added in batches to carry out the second stage reaction. The raw material of the preparation method is easy to obtain, the process is simple, the operation is convenient, and it is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法
本申请涉及化学合成领域，具体而言，涉及一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法。
技术介绍
5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶，即5-异硫氰酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-氰基是制备治疗前列腺癌新药—阿帕鲁胺(apalutamide)的关键中间体，具有良好的市场前景。目前已报道的5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的合成方法是以5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶为原料，与硫光气反应得到目标化合物，由于硫光气生产、购买困难，而且是需要在4℃以下保存的低沸点液体，使用起来比较复杂，多余的硫光气处理起来也比较麻烦，容易造成环境污染的问题，所以该制备方法所需原料硫光气不易得，反应条件苛刻，且操作工艺复杂。
技术实现思路
本申请实施例的目的在于提供一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法，原料易得，工艺简单，操作方便，适合工业化生产。第一方面，本申请实施例提供了一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法，其包括以下步骤：将5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶、三乙烯二胺溶于第一溶剂中，加入二硫化碳，于30～110℃进行第一阶段的反应，析出固体，经抽滤、洗涤，得到二硫代甲酸盐；将二硫代甲酸盐溶于第二溶剂中，控温至0～60℃，分批加入二(三氯甲基)碳酸酯，进行第二阶段的反应。在上述技术方案中，以5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶为原料，在三乙烯二胺的作用下，与二硫化碳反应生成二硫代甲酸盐；二硫代甲酸盐与二(三氯甲基)碳酸酯(BTC，Bis(trichloromethyl)carbonate，三光气)反应得到目标化合物5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶。由于进行第一阶段的反应时，加入二硫化碳会有放热现象，为了安全考虑，因此先将5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶、三乙烯二胺溶于第一溶剂中，再加入二硫化碳，且二硫化碳采用滴加的方式；由于进行第二阶段的反应时，加入二(三氯甲基)碳酸酯会有放热现象，为了安全考虑，因此先将二硫代甲酸盐溶于第二溶剂中，再分批加入二(三氯甲基)碳酸酯，且二(三氯甲基)碳酸酯采用滴加的方式。本申请的制备方法相比于现有技术，具有原料易得，工艺简单，操作简单，成本低等优点，有利于工业化规模生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。在一种可能的实现方式中，5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶与三乙烯二胺、二硫化碳的用量摩尔比为1：1～5：1～5。在上述技术方案中，三乙烯二胺、二硫化碳的用量相对于5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶过量，但是如果三乙烯二胺或二硫化碳相对于5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶过量太多，则溶解于第一溶剂中的多余原料一方面会造成浪费、不经济，另一方面会导致收率偏低。在一种可能的实现方式中，第一溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种。在上述技术方案中，原料5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶、三乙烯二胺和二硫化碳能够溶入第一溶剂中，从而利用第一溶剂形成反应体系，保证第一阶段的反应快速、顺利进行。在一种可能的实现方式中，二硫代甲酸盐与二(三氯甲基)碳酸酯的用量摩尔比为1：0.2～0.5。在上述技术方案中，如果二硫代甲酸盐或二(三氯甲基)碳酸酯过量，则溶解于第二溶剂中的多余二硫代甲酸盐会导致收率偏低和产物纯度变差，多余的二(三氯甲基)碳酸酯会残留在产物中。在一种可能的实现方式中，第二溶剂选自甲苯和二氯甲烷中的至少一种。在上述技术方案中，二硫代甲酸盐和二(三氯甲基)碳酸酯能够溶于第二溶剂中，从而利用第二溶剂形成反应体系，保证第二阶段的反应快速、顺利进行。在一种可能的实现方式中，第一阶段的反应温度为40～60℃；和/或，第一阶段的反应时间为5～24小时。在上述技术方案中，第一阶段的反应温度控制为40～60℃，使第一阶段的反应温度与第一溶剂的沸点温度相匹配，特别是能够产生回流现象，就能保证第一阶段的反应顺利进行；控制第一阶段的反应时间为5～24小时，就能保证在特定原料用量的前提下，第一阶段的反应基本进行完全。在一种可能的实现方式中，第二阶段的反应温度为5～10℃或40～60℃；和/或，第二阶段的反应时间为3～24小时，可选地，第二阶段的反应时间为18～24小时。在上述技术方案中，第二阶段的反应温度控制为5～10℃或40～60℃，第二阶段的反应温度与第二溶剂的沸点温度相匹配，就能保证第二阶段的反应顺利进行；控制第二阶段的反应时间为3～24小时，就能保证在特定原料用量的前提下，第二阶段的反应基本进行完全；控制第二阶段的反应时间为18～24小时，就能保证第二阶段的反应进行完全。在一种可能的实现方式中，第一阶段的反应结束后，冷却至5～28℃，析出固体。在上述技术方案中，由于第一阶段的反应产物二硫代甲酸盐在第一溶剂中的溶解度与温度相对应，使第一阶段的反应体系冷却至5～28℃，就能使二硫代甲酸盐从第一溶剂中析出，而其他多余的原料不会从第一溶剂中析出。在一种可能的实现方式中，还包括将第二阶段的反应结束所得的反应液进行提纯的后处理步骤。在上述技术方案中，对第二阶段的反应所得的反应液进行提纯处理，能够获得纯度较高的目标化合物5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶。在一种可能的实现方式中，后处理步骤包括：加水洗涤，加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正庚烷精制。在上述技术方案中，加水洗涤能够去除能够溶于水的杂质，加无水硫酸钠干燥去除水分，过滤去除不溶于第二溶剂的杂质，浓缩去除第二溶剂，最后采用正庚烷精制，能够使目标化合物5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶析出，从而得到纯度较高的目标化合物。具体实施方式为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本申请实施例的5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法进行具体说明。本申请实施例提供了一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法，其反应方程式如下：本实施例的制备方法具体包括以下步骤：步骤1：将5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶(式Ⅰ)、三乙烯二胺溶于第一溶剂中，加入二硫化碳(CS2)，于30～110℃进行第一阶段的反应，析出固体，经抽滤、洗涤，得到二硫代甲酸盐(式Ⅱ)。本实施例中，原料5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶与三乙烯二胺、二硫化碳的用量摩尔比为1：1～5：1～5，比如1：1：1、1：1：2、1：2：1、1：3：4、1：4：3或1：5：5，其中三乙烯二胺、二硫化碳的用量摩尔比大于5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的用量摩尔比，三乙烯二胺和二硫化碳的用量摩尔比本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：/n将5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶、三乙烯二胺溶于第一溶剂中，加入二硫化碳，于30～110℃进行第一阶段的反应，析出固体，经抽滤、洗涤，得到二硫代甲酸盐；/n将所述二硫代甲酸盐溶于第二溶剂中，控温至0～60℃，分批加入二(三氯甲基)碳酸酯，进行第二阶段的反应。/n

【技术特征摘要】
1.一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
将5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶、三乙烯二胺溶于第一溶剂中，加入二硫化碳，于30～110℃进行第一阶段的反应，析出固体，经抽滤、洗涤，得到二硫代甲酸盐；
将所述二硫代甲酸盐溶于第二溶剂中，控温至0～60℃，分批加入二(三氯甲基)碳酸酯，进行第二阶段的反应。


2.根据权利要求1所述的5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，所述5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶与所述三乙烯二胺、所述二硫化碳的用量摩尔比为1：1～5：1～5。


3.根据权利要求1所述的5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少一种。


4.根据权利要求1所述的5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法，其特征在于，所述二硫代甲酸盐与所述二(三氯甲基)碳酸酯的用量摩尔比为1：0.2～0.5。


5.根据权利要求1所述的5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：林邦平，王远聪，陈忠平，
申请(专利权)人：浙江朗华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33