一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式（III）化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法，式III化合物是制备抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的重要中间体。所述方法包括如下步骤：以式(I)化合物与式(II)化合物为原料发生反应，生产式(III)化合物。本发明专利技术产率较高，反应条件温和、操作简便适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法
本专利技术属于化学药物合成领域，具体的是一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法。
技术介绍
恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)是由Medivation公司和Astellas公司合作开发的新一代雄激素受体拮抗剂，其能够阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体-受体复合物的核移位和共激活剂募集。恩杂鲁胺显示出了诱导肿瘤细胞凋亡，并且没有激动剂活性。2012年美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌(castration-resistantprostatecancer)，商品名为Xtandi,该药为口服制剂。恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)，结构式如下：Enzalutamide，MDV3100。恩杂鲁胺的合成中间体式(III)化合物是一种工业化生产恩杂鲁胺原料过程中的重要中间体，高效、快捷、简便地制备式(III)化合物，是优化生产恩杂鲁胺原料药的基础。在WO2011106570A1中报到的化合物III的制备方法，以2-氟-4-溴苯甲酸(1)为原料经氯化、氨化得酰胺化合物中间体2，再与2-氨基异丁酸3发生偶联反应制得中间体4，再与苯胺化合物5缩合制得中间体化合物III，最后关环成恩杂鲁胺。该方法中利用了偶联反应制备中间体4，所引入的铜离子容易产生重金属残留、所用配体2-乙酰基环己酮成本较高，并且与苯胺化合物5缩合反应的收率过低，不利于工业放大生产。
技术实现思路
为了克服现有技术中的缺陷，本专利技术实施例提供了一种恩杂鲁胺中间体式(III)化合物的制备方法，用于克服现有技术中制备式III的方法中目标产物收率低，成本高不适合大量生产等缺陷。本申请实施例公开了：一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法，其特征在于，以式(II)化合物与式(I)化合物为原料，室温至150摄氏度下，有机溶剂中，碱的作用下发生亲核取代反应制备式(III)化合物进一步地，所述式(II)化合物中的X为C1～C4的烷氧基或甲氨基，优选甲氧基或甲氨基。进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种及两种以上的混合，优选乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种。进一步地，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺中的一种或两种及两种以上的混合，优选碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺中的一种。本专利技术的有益效果如下：相同质量的氯代物摩尔数大于现有技术中使用的相同质量的溴代物，使得式(I)中氯原子提高了整个分子利用率，制得的恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物产率较高，反应条件温和、操作简便适合大规模工业化生产。为让本专利技术的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详细说明如下。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术所用的原料、仪器设备和试剂均有商品化的产品可供选用，并可从市场上购买得到。实施例1氮气保护下，向100mL三颈瓶中，室温下加入化合物I(2.0g，0.007mol)、化合物II(X＝OCH3)(1.39g,0.008mol)、碳酸钾(2.85g,0.021mol)和乙腈(20mL),磁力搅拌，并升温至回流，反应16h，停止反应，降温至室温，浓缩至5mL,加入水20mL，抽滤烘干得类白色固体1.97g，收率67.7％。1H-NMR(400M,DMSO-d6):10.576(s,1H),8.324-8.319(d,1H,J＝2.0Hz),8.220-8.193(dd,1H,J＝8.8Hz,2.0Hz),8.082-8.061(d,1H,J＝8.4Hz),7.652-7.608(t,1H,J＝8.8Hz),7.065(s,1H),6.396-6.369(dd,1H,J＝8.8Hz,2.0Hz),6.293-6.252(m,1H),3.721(s,3H),1.529(s,6H)实施例2氮气保护下，向100mL三颈瓶中，室温下加入化合物I(2.0g，0.007mol)、化合物II(X＝OCH3)(1.39g,0.008mol)、二异丙基乙胺(2.66g,0.021mol)和乙腈(20mL),磁力搅拌，并升温至回流，反应过夜，停止反应，降温至室温，浓缩至5mL,加入柠檬酸水溶液20mL，抽滤烘干得棕色固体粗品，石油醚/乙酸乙酯柱层析,得类白色固体1.32g，收率45.3％。实施例3氮气保护下，向100mL三颈瓶中，室温下加入化合物I(2.0g，0.007mol)、化合物II(X＝OCH3)(1.39g,0.008mol)、二异丙基乙胺(2.66g,0.021moll)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL),磁力搅拌，并升温至110摄氏度，反应过夜，停止反应，加入柠檬酸水溶液30mL，抽滤烘干得灰褐色固体粗品，1.65g，收率56.7％。实施例4氮气保护下，向100mL三颈瓶中，室温下加入化合物I(2.0g，0.007mol)、化合物II(X＝OCH3)(1.39g,0.008mol)、碳酸钾(2.85g,0.021mol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL),搅拌，并升温至100℃，反应8h，停止反应，降温至室温，加入水50mL，抽滤烘干得类白色固体2.04g，收率70.1％。实施例5氮气保护下，向100mL三颈瓶中，室温下加入化合物I(2.0g，0.007mol)、化合物II(X＝OCH3)(1.39g,0.008mol)、碳酸钾(2.85g,0.021mol)和N,N-二甲基乙酰胺(20mL),搅拌，并升温至100℃，反应10h，停止反应，降温至室温，加入水50mL，抽滤烘干得类白色固体1.87g，收率64.3％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法，其特征在于，以式(II)化合物与式(I)化合物为原料，室温至150摄氏度下，有机溶剂中，碱的作用下发生亲核取代反应制备式(III)化合物/n

【技术特征摘要】
1.一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法，其特征在于，以式(II)化合物与式(I)化合物为原料，室温至150摄氏度下，有机溶剂中，碱的作用下发生亲核取代反应制备式(III)化合物





2.根据权利要求1所述制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法，其特征在于，所述式(II)化合物中的X为C1～C4的烷氧基或甲氨基。


3.根据权利要求2所述制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法，其特征在于，所述式(II)化合物中的X为C1～C4的甲氧基。


4.根据权利要求1所述制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥国，邱诗，汪硕闻，
申请(专利权)人：令灏远苏州科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32